Кардиотонические средства

1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

1

2. Кардитонические средства

Фармакотерапевтическая группа (класс)
Кардитонические средства
Инотропные средства (инотропы);
Инотропные стимуляторы;
Кардиотоники;
Стимуляторы насосной функции миокарда
2

3.

Кардиотонические
средства
«Сердечные»
гликозиды
Препараты
негликозидной
структуры
3

4.

Кардиотоническое
действие
4

5.

Извращение отношения "сила сокращений / частота"
НОРМА
ХСН
5

6.

Сокращение МКЦ происходит при связывании
кальция с актин-тропонин-тропомиозиновым
комплексом, что облегчает взаимодействие
актина с миозином.
Усиление сократимости миокарда происходит при:
1) Повышении содержания кальция в МКЦ;
2) Повышении
к
нему
(кальцию)
чувствительности сократительных белков.
6

7.

Повышение уровня
кальция в МКЦ
1
Угнетение активности
натрий-калий-АТФ-азы
7

8.

2
Повышение содержания цАМФ
В МКЦ
Ингибирование
ФДЭ
(амринон,
милрион)
Стимуляция
1-рецепторов
(добутамин)
Модуляция
кальциевых
каналов
L-типа
Прямая
активация
аденилатциклазы
8

9.

3
Повышение чувствительности
сократительных белков МКЦ
Кофеин, теофиллин, теобромин
9

10.

1 - сердечные
гликозиды
2 - "открыватели"
натриевых
каналов
3 - блокаторы выхода
калия
4 - "открыватели"
кальциевых
каналов
5 - стимуляторы βрецепторов
6 - стимуляторы
аденилатциклазы
7 - ингибиторы
фосфодиэстеразы
8 - стимуляторы aрецепторов
9 - блокаторы
разрушения
инозитолтрифосф
ата
10 - сенситизаторы
кальция
Инотропные
средства 10

11.

Принцип создания
положительных инотропных препаратов,
способных усиливать
сокращение сердечной мышцы,
так или иначе связан с воздействием на
внутриклеточный кальций,
как универсальный вторичный мессенджер
11

12.

В 70-90-е годы было синтезировано много
химических соединений
(часть из них стала препаратами),
усиливающих силу сокращения
мышечных волокон
и получивших в отличие от сердечных
гликозидов название
негликозидные инотропные
стимуляторы
12

13.

Классификация
инотропных средств
Принципиально
на
сегодняшний
день
эксплуатируются пять основных возможностей
повышения сократимости и соответственно
этому созданы или создаются положительные
инотропные средства.
13

14.

Теоретический механизм
Точка приложения
действия
Препарат
1. Увеличение транспорта кальция через
мембрану клетки путем воздействия на
электролитные насосы (ионообмен)
Натрий-калиевая
АТФаза
Сердечные гликозиды
2. Увеличение транспорта кальция через
мембрану клетки путем воздействия на
электролитные каналы
Активация
кальциевых каналов
Активация
натриевых каналов
Блокада
калиевых каналов
BAY K 8644
Веснаринон*
Веснаринон*
3. Увеличение транспорта кальция через
саркоплазматическую мембрану путем
воздействия на АЦ-механизм
Стимуляторы
бета1-рецепторов
Стимуляция АЦ
Ингибиция ФДЭ
НА
Изопротеренол
Добутамин
Допамин
Форсколин
Амринон,
Милринон
4. Увеличение транспорта кальция через
саркоплазматическую мембрану путем
воздействия на фосфоинозитольный
механизм
Стимуляторы альфа 1рецепторов
Блокаторы
деградации ИТФ
НА
Мезатон
Допамин
Флозеквинан
5. Увеличение сродства кальция к ТНЦ
Кальциевые
сенситизаторы
Пимобендан*
Левосимендан
Примечание: * - дополнительное действие препаратов на ФДЭ.
14

15.

В реальной клинической практике для
длительного
лечения
ХСН
сегодня
применяются лишь сердечные гликозиды.
Стимуляторы
β1-рецепторов
(НА,
изопротеренол = изадрин, добутамин и
допамин)
применяются
в
основном
внутривенно в острых клинических
ситуациях. То же самое относится и к
ингибиторам ФДЭ (амринон и милринон).
Сенситизатор
кальция
левосимендан
находится в процессе исследований.
15

16.

• Однако, поскольку попытки создания новых
инотропных препаратов обязательно будут
продолжены, идея стимуляции насосной
функции сердца продолжает пользоваться
поддержкой у многих практикующих
врачей.
16

17. Увеличение транспорта кальция через мембрану  клетки путем воздействия на электролитные насосы  (ионообмен)

1
Увеличение транспорта кальция через
мембрану клетки путем воздействия на
электролитные насосы (ионообмен)
17

18.

Из препаратов первой группы наиболее
популярными являются сердечные гликозиды.
Основной эффект сердечных гликозидов - это
блокада активности натрий - калиевой АТФазы.
За счет этого замедляется ионообмен калия на
натрий. Нарушения выведения натрия из клетки
способствуют усилению деятельности натрийкальциевого обмена, что сопровождается
повышенным входом кальция в клетку, и в итоге
усиливается сократимость (контрактильность)
миокарда.
18

19. Увеличение транспорта кальция через мембрану клетки путем воздействия на электролитные каналы

2
Увеличение транспорта кальция через
мембрану клетки путем воздействия
на электролитные каналы
19

20.

• Теоретически аналогичное увеличение входа
кальция в клетку может быть достигнуто за счет
стимуляции функционирования натриевых
каналов или блокадой выхода калия из клетки.
Из препаратов, применявшихся в клинике,
свойствами влиять на натриевые и особенно
блокировать калиевые каналы обладал препарат
веснаринон
(производное
квиналона,
обладавшее свойствами ингибитора ФДЭ).
20

21. Увеличение транспорта кальция через саркоплазматическую мембрану путем воздействия на аденилатциклазный механизм

3
Увеличение транспорта кальция через
саркоплазматическую мембрану
путем
воздействия на аденилатциклазный
механизм
21

22.

Это второй, наиболее популярный путь усиления
сократимости.
Возможны три точки приложения действия
препаратов с положительным инотропным
действием на этом пути.
22

23.

I
Стимуляция β-адренорецепторов
Активация G-белков
клеточной мембраны
Стимуляция аденилатциклазы
Образование цАМФ
Мобилизация кальция из СПР
23

24.

Мобилизация кальция из СПР
Повышение
контрактильности
миокарда
24

25.

К препаратам с подобным действием можно
отнести
дериваты
катехоламинов.
Классической субстанцией, стимулирующей βрецепторы, является изопротеренол (изадрин).
В практике наиболее активно применяются
естественный
предшественник
синтеза
катехоламинов допамин и синтетический
препарат добутамин, представляющий собой
практически удвоенную молекулу допамина.
25

26.

Стимуляция
β1-адренорецепторов
КМЦ
(+) инотропизм
(+) хронотропизм
при ХСН – частично
и за счёт стимуляции
β2-рецепторов
Стимуляция
β2-адренорецепторов
Мощная
бронходилатация
26

27.

II
Прямая стимуляция
аденилатциклазы
Активация G-белков
клеточной мембраны
Стимуляция аденилатциклазы
Образование цАМФ
Мобилизация кальция из СПР
27

28.

Мобилизация кальция из СПР
Повышение
контрактильности
миокарда
28

29.

Препаратом, стимулирующим активность
аденилатциклазы, является форсколин,
который, однако, никогда не применялся в
клинической практике из-за высокой
токсичности.
29

30.

III
Ингибирование ФДЭ III
Уменьшение
деградации цАМФ
в миокардиоцитах
Повышение
продукции цГМФ
в ГМК
периферических
сосудов
инотропный эффект + вазодилатация =
«ИНОДИЛАТАТОРЫ»
30

31.

Инотропизм
ХСН
Вазодилатация
Такой механизм действия выглядит идеальным с
позиций патогенеза ХСН, и эти средства в начале
90-х годов считались наиболее перспективными
для лечения ХСН. Хотя затем их длительное
применение при ХСН к успеху не приводило.
31

32. Увеличение транспорта кальция через   саркоплазматическую мембрану путем воздействия   на фосфоинозитольный механизм

4
Увеличение транспорта кальция
через саркоплазматическую
мембрану путем
воздействия на
фосфоинозитольный механизм
32

33.

Иной (кроме цАМФ) системой
внутриклеточной регуляции
сократимости клеток является
так называемый
фосфоинозитольный путь
(фосфоинозитольный каскад)
33

34.

Активация фосфоинозитольного каскада
Стимуляция α1-рецепторов
(норадреналин, ангиотензин-II, эндотелин)
Активация фосфолипазы С
Образование
фосфоинозитол-бифосфата
34

35.

Фосфоинозитол-бифосфат
ИТФ
ДАГ
(инозитолтрифосфат)
(диацилглицерол)
Действие на
специфические рецепторы
ДАГ – более липофильный продукт,
расположен на внутренней
поверхности клеточной мембраны
Мобилизация кальция
из СПР
Активация
Протеинкиназы С
Повышение контрактильности (инотропизма) МКЦ
35

36.

Активация фосфоинозитольного каскада
Однако
специфических
препаратов
с
направленным
действием
на
различные
компоненты этой системы внутриклеточных
вторичных мессенджеров в клинике нет.
α1-агонисты (НА, допамин, мезатон): их влияние
на альфа1-рецепторы периферических сосудов
гораздо более выражено и вазоконстрикция
развивается
раньше,
чем
повышение
сократимости. Поэтому эти средства (особенно
НА и мезатон) чаще применяют при шоке и
критическом снижении АД.
36

37.

Активация фосфоинозитольного каскада
К
препаратам, специфически блокирующим
фермент инозитолтрифосфат-протеинкиназу С и
уменьшающим деградацию ИТФ, относился
флозеквинан.
Инотропная
активность
Флозеквинан
Вазодилатация
37

38.

Флозеквинан активно исследовался, в том
числе и в России. Но, несмотря на хорошие
результаты курсового лечения больных с
ХСН, флозеквинан негативно влиял на
выживаемость пациентов с ХСН и в связи с
этим был изъят из клинической практики.
38

39.

И
Н
О
Т
Р
О
П
И
З
М
Увеличение транспорта кальция
через мембрану клетки путем
воздействия на электролитные насосы
(ионообмен)
I
Увеличение транспорта кальция
через мембрану клетки путем
воздействия на электролитные каналы
II
Увеличение транспорта кальция
через саркоплазматическую мембрану путем
воздействия на аденилатциклазный механизм
III
Увеличение транспорта кальция через
саркоплазматическую мембрану путем
воздействия на фосфоинозитольный механизм
IV
39

40.

Т.о., несмотря на разные механизмы
действия, все препараты четырех групп
оказывают положительный инотропный
эффект через стимуляцию транспорта
ионов кальция через клеточную или
саркоплазматическую мембрану.
I
II
III
IV
Стимуляция транспорта ионов кальция
ИНОТРОПНЫЙ ЭФФЕКТ
40

41.

Инотропы,
изменяющие
транспорт ионов
Изменение вне- и внутриклеточного баланса
ионов кальция, калия, магния
Чревато развитием нарушений ритма сердца,
ацидоза и гибелью сократительных клеток миокарда
41

42.

Увеличение сродства
кальция к тропонину С
(сенситизаторы кальция)
42

43.

Увеличение сродства кальция к тропонину С
Этот класс лекарственных средств в
отличие от всех предыдущих не влияет на
транспорт кальция, а лишь повышает его
«сродство» к тропонину С.
43

44.

Увеличение сродства кальция к тропонину С
Более тесная связь ионов кальция
с тропонином С
Снятие «тормоза» с реакции
между сократительными белками
Усиление сокращения миокарда
44

45.

Первым
препаратом
этой
группы
был
пимобендан, но препарат одновременно являлся
и ингибитором ФДЭ. Несмотря на успех ранних
исследований, в специальном исследовании
PICO выяснилось, что пимобендан, также как и
другие положительные инотропные препараты
(ингибиторы ФДЭ), ухудшает прогноз больных с
ХСН.
В настоящее время в стадии исследования
находится новый сенситизатор кальция левосимендан.
45