Что говорит искусственный интеллект о влиянии фактора мужского бесплодия на исходы программ ВРТ?

1.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский
центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени
академика В.И. Кулакова»
Минздрава России
Что говорит искусственный интеллект о
влиянии фактора мужского бесплодия на
исходы программ ВРТ?
Отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени профессора Б.В.
Леонова
Институт репродуктивной медицины (директор института д.м.н., профессор Назаренко Т.А.)
Заведующая отделением: профессор, д.м.н. Калинина Е.А.
Докладчик: к.м.н., врач акушер-гинеколог Драпкина Ю.С.
Авторы: д.б.н. Макарова Н.П., д.м.н., профессор Калинина Е.А.
Москва, 2024

2.

Искусственный интеллект
• Термин «artificial intelligence» был предложен в 1956 году
специалистом в области информатики Джоном Маккарти
на конференции в Дартмутском университете.
• В английском языке intelligence ≠ intellect, понятие
intelligence определяет способность человека/машины
обучаться и использовать свои навыки для решения задач
(приобретенный навык)/ intellect (врожденная
способность индивидуума мыслить логически и
объективно).
• Машинное обучение (МО) – комплекс технологических
решений, позволяющий имитировать когнитивные
функции человека (в т.ч. самообучение и поиск решений
без заранее заданного алгоритма) и получать при
выполнении конкретных задач результаты, сопоставимые,
как минимум, с результатами интеллектуальной
деятельности человека.
Poole, David; Mackworth, Alan; Goebel, Randy (1998). Computational Intelligence: A Logical Approach. New York: Oxford University Press.

3.

Актуальность
• Внедрение ИИ в медицине является одним из важнейших современных трендов
мирового здравоохранения.
• Для повышения точности диагностики и качества лечения одним из перспективных
направлений развития является создание алгоритмов на основе анализа больших
объемов данных и машинного обучения.
• Данные технологии могут сыграть ключевую роль в развитии «системной
медицины» и позволят своевременно выявлять потенциальные связи в big data, а
также создавать достоверные прогностические модели.

4.

МО в репродуктивной медицине
• Оптимизация выбора наиболее подходящего протокола овариальной
стимуляции, оценка овариального резерва и состояния эндометрия в
день ПЭ (Hassan M.R. et al, 2020);
• Прогнозирование исхода искусственного оплодотворения и ИКСИ (Hafiz
P et al, 2020);
• Подбор донорских гамет (Zaninovic N et al, 2020);
• Оценка качества эякулята и оплодотворяющей способности сперматозоида,
оценка качества ооцитов (Mirsky S.K., et al, 2017, Wang R et al, 2019);
• Оценка качества эмбриона (Chen T.J., 2019);
Блок 4 (оценка
качества гаметэмбриона)
• Аудит, оценка эффективности работы эмбриологической
лаборатории/отделения, минимизация «человеческого фактора
(Cimadomo D et al, 2022).
Рис.1 Количество запросов на Pubmed по запросу ИИ и ВРТ
Блок 3
(оптимизация
работы)
• Оценка жизнеспособности эмбриона и частоты живорождения при
помощи Time-lapse с последующим анализом изображений (Khan A. et
al, 2015, Miyagi Y et al, 2019);
Блок 2
(эмбриологический)
• Оптимизация выбора наиболее перспективного эмбриона, предикция
ранних потерь беременности, предикция плоидности эмбриона (Uyar A.
et al, 2019, Zaninovic N et al, 2020);
Блок 1
(клинический)
• Прогнозирование исхода программы ВРТ на основании клиникоанамнестических данных (Liao S. et al 2020);
Рис.2 Количество запросов на Pubmed по запросу МО и ВРТ

5.

Цель исследования
Определение
«веса»
и
влияния
каждого
параметра,
характеризующего качество эякулята, на частоту наступления
беременности,
а
также
вклад
данных
показателей
в
эмбриологический этап программы ВРТ при помощи линейной
регрессии и машинного обучения.

6.

Критерии исключения
Критерии включения
Бесплодие, обусловленное трубно-
перитонеальным, мужским или сочетанным
проведения ЭКО, в том числе с
фактором, хронической ановуляцией или
экстрагенитальной патологией,
сниженным овариальным резервом.
Наличие нормального кариотипа супругов.
Овариальная стимуляция по протоколу с
Пациентки с противопоказаниями для
онкологическими, психическими
заболеваниями.
антГнРг.
Аномалии строения матки.
Стандартный протокол поддержки
Аномалии кариотипа.
Использование донорских ооцитов или
посттрансферного периода.
Получение собственных ооцитов в день ТВП.
Перенос 1 эмбриона.
Возраст женщины от 18-40 лет.
Информированное согласие на участие в
исследовании.
спермы.

7.

Дизайн исследования
Супружеские пары, соответствующие критериям включения (n=1021)
Стимуляция функции яичников по протоколу с антГнРГ
Трансвагинальная пункция яичников
Оплодотворение ооцитов методом ЭКО/ИКСИ/ПИКСИ
Анализ показателей
спермограммы и
эмбриологических
параметров *
Культивирование эмбрионов
Селективный ПЭ на 5 сутки развития и витрификация наиболее
перспективных эмбрионов
Анализ крови на бета-ХГЧ
Диагностика клинической беременности на 21 день после ПЭ с
помощью УЗИ
• *Показатели спермограммы в день
ТВП (концентрация сперматозоидов,
процент прогрессивно-подвижных
сперматозоидов, процент
непрогрессивных сперматозоидов,
неподвижных, процент
морфологически здоровых
сперматозоидов).
• Качество эмбриона.
• Количество бластоцист отличного,
хорошего и среднего качества.
• Количество эмбрионов,
остановившихся в развитии.
• Частота наступления клинической
беременности.

8.

Статистическая обработка данных
• Линейная регрессия (уровень значимости p-value=0,05 принят
как критический).
• Алгоритм решающего дерева (метод МО),
использующий иерархическую структуру в виде
древовидной модели для принятия решений.
• При построении дерева решений был использован
критерий Gini (индекс Джини или Gini impurity, критерий качества
разбиения в задачах классификации и эффективности модели).
• Для расчета индекса Gini была использована
следующая формула:
где:
- p_0 - вероятность принадлежности элемента к классу 0 (отсутствие наступления клинической беременности).
- p_1 - вероятность принадлежности элемента к классу 1 (наступление клинической беременности).

9.

Результаты линейной регрессии и решающего дерева
На первом этапе данного исследования
была построена модель решающего дерева и
линейной регрессии с оценкой p-value для
анализа
влияния
каждого
параметра
спермограммы на частоту клинической
беременности (таблица 1, таблица 2).
Таблица 1. Оценка влияния параметров спермограммы
на частоту клинической беременности при помощи линейной
регрессии
Признак
coef
std err
t
p
Неподвижные, %
0.0030
0.001
Морфология, %
0.0154
0.021
0.748
0.455
Прогрессивно подвижные, %
-0.0012
0.001
-0.961
0.337
Непрогрессивные, %
-0.0030
0.002
Концентрация в 1 мл, млн ...
-0.0004
0.001
3 022 0.003
-1 446 0.149
-0.819
0.413
Таблица 2. Оценка влияния параметров спермограммы на
частоту клинической беременности при помощи решающего
дерева
Признак
Доля важности
Концентрация в 1 мл, млн ...
0,318532453
Неподвижные, %
0,245708139
Прогрессивно подвижные, %
0,230382551
Непрогрессивные, %
0,129772113
Морфология, %
0,075604744

10.

Результаты линейной регрессии и решающего дерева
Таблица 3. Оценка влияния параметров спермограммы на
качество эмбриона при помощи линейной регрессии
Признак
coef
std err
t
p
Неподвижные, %
-0.0059
0.007
-0.838
0.402
Морфология, %
-0.0037
0.147
-0.025
0.980
модель линейной регрессии и решающего
Прогрессивно подвижные, % -0.0003
0.009
-0.034
0.973
дерева в отношении качества эмбриона,
Непрогрессивные, %
-0.0086
0.015
-0.580
0.562
полученного
Концентрация в 1 мл, млн ... 0.0008
0.004
0.208
0.835
Далее
была
на
построена
5-е
аналогичная
сутки
оплодотворения (таблица 3, таблица 4).
после
Таблица 4. Оценка влияния параметров спермограммы на качество
эмбриона при помощи решающего дерева
Признак
Доля важности
Концентрация в 1 мл, млн ...
0,29742061
Неподвижные, %
0,245535646
Прогрессивно подвижные, %
0,190973989
Непрогрессивные, %
0,189120696
Морфология, %
0,076949059

11.

Результаты линейной регрессии и решающего дерева
На следующем этапе были построены и проанализированы модели влияния каждого показателя спермограммы на
количество бластоцист отличного, среднего и хорошего качества с использованием линейной регрессии и дерева решений
(таблица 5, таблица 6).
Таблица 5. Оценка влияния параметров спермограммы на количество бластоцист
отличного, среднего, хорошего качества при помощи решающего дерева
Таблица 6. Оценка влияния параметров спермограммы на количество
бластоцист отличного, среднего и хорошего качества при помощи линейной регрессии
Признак
coef
std err
Неподвижные, %
0.0017
0.002
Морфология, %
0.0266
0.032
0.836
0.404
Прогрессивно подвижные, %
0.0001
0.002
0.056
0.955
Непрогрессивные, %
0.0022
0.003
0.692
0.489
Концентрация в 1 мл, млн ...
0.0009
0.001
1 184 0.237
Неподвижные, %
0.0030
0.002
1 838 0.066
Морфология, %
-0.0399
0.034
-1 172 0.241
Прогрессивно подвижные, %
0.0050
0.002
2 471 0.014
Непрогрессивные, %
0.0008
0.003
0.234
0.815
Концентрация в 1 мл, млн ...
-0.0002
0.001
-0.200
0.841
Неподвижные, %
-0.0016
0.003
-0.577
0.564
Прогрессивно подвижные, %
0,346044316 Бластоциста хорошего
качества
0,266052184
Морфология, %
-0.0481
0.056
-0.858
0.391
Неподвижные, %
0,151583023
Прогрессивно подвижные, %
0.0084
0.003
Непрогрессивные, %
0,12990378
Непрогрессивные, %
0.0035
0.006
Морфология, %
0,106416697
Концентрация в 1 мл, млн ...
-0.0030
0.001
Признак
Доля важности
Концентрация в 1 мл, млн ...
0,349941823
Неподвижные, %
0,241485874
Прогрессивно подвижные, %
0,166995557
Непрогрессивные, %
0,166439357
Морфология, %
0,075137389
Концентрация в 1 мл, млн ...
0,357138
Прогрессивно подвижные, %
0,256831
Морфология, %
0,161872
Непрогрессивные, %
0,112392
Неподвижные, %
0,111767
Концентрация в 1 мл, млн ...
Бластоциста
отличного качества
Бластоциста среднего
качества
t
P>|t|
1 127 0.260
2 544 0.011
0.620
0.535
-2 105 0.036
Бластоциста
отличного
качества
Бластоциста
среднего качества
Бластоциста
хорошего качества

12.

Результаты линейной регрессии и решающего дерева
На
заключительном
этапе
исследования
был
проанализирован вклад каждого параметра в частоту
остановки
эмбрионов
в
развитии
при
помощи
линейной регрессии и алгоритма решающего дерева
(таблица 7, таблица 8).
Таким
образом,
построенные
модели
Таблица 7. Оценка влияния параметров спермограммы на частоту
остановки эмбрионов в развитии при помощи линейной регрессии
Признак
coef
Неподвижные, %
0.0025 0.002
Морфология, %
0.0386 0.042
Прогрессивно подвижные, %
0.0068 0.002
2 717 0.007
Непрогрессивные, %
0.0044 0.004
1 037 0.300
Концентрация в 1 мл, млн ...
0.0006 0.001
с
std err
t
P>|t|
1 224 0.221
-0.914
0.361
-0.532
0.595
использованием линейной регрессии и МО показали
различные результаты значимости каждого фактора
в определении исходов эмбриологического этапа и
частоты наступления беременности.
Обращает на себя внимание, что дерево решений
продемонстрировало высокую значимость показателя
«концентрация сперматозоидов в 1 мл, млн».
Таблица 8. Оценка влияния параметров спермограммы на частоту
остановки эмбрионов в развитии при помощи решающего дерева
Признак
Доля важности
Концентрация в 1 мл, млн ...
0,330838511
Неподвижные, %
0,192157906
Прогрессивно подвижные, %
0,191051075
Непрогрессивные, %
0,189453823
Морфология, %
0,096498685

13.

Результаты предыдущих исследований
• Cooper TG et al: наиболее важные показатели для
интерпретации качества эякулята - объем, общее количество,
концентрация сперматозоидов, жизнеспособность, %
прогрессивно подвижных форм, общий %подвижных форм, %
морфологически здоровых форм [1].
• Chua et al: максимальная частота оплодотворения ооцитов
зависит от концентрации сперматозоидов и их подвижности.
В условиях сниженной концентрации, но нормальной
подвижности - уменьшение частоты дробления эмбрионов и
частоты клинической беременности [2,4].
• Начальные этапы оплодотворения зависят от концентрации
сперматозоидов. Большое количество сперматозоидов в
эякуляте отражает их функциональную активность,
необходимую для правильной активации эмбрионального
генома и дальнейшего запуска всей эмбриональной
программы после уничтожения материнских мРНК и
активации зиготического генома, опосредованного отцовским
геномом.
• Дробление эмбриона человека на ранних стадиях,
контролируется материнской м-РНК до стадии 8-клеток, а
отцовский геном начинает включаться с 8-клеточной стадии
или стадии морулы [3].
1.
2.
3.
4.
Cooper TG, Noonan E, von Eckardstein S, Auger J, Baker HW, Behre HM, Haugen TB, Kruger T, Wang C, Mbizvo MT, Vogelsong KM. World Health Organization reference values for human semen characteristics. Hum Reprod Update. 2010 MayJun;16(3):231-45
Chua, Ai Chen, Abdul Karim, Abdul Kadir, Tan, Albert Chao Chiet, Abu, Muhammad Azrai and Ahmad, Mohd Faizal. "The outcome of intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI): do the sperm concentration and motility matter?" Hormone Molecular
Biology and Clinical Investigation, vol. 42, no. 4, 2021, pp. 367-372.
Timofeeva A, Drapkina Y, Fedorov I, Chagovets V, Makarova N, Shamina M, Kalinina E, Sukhikh G. Small Noncoding RNA Signatures for Determining the Developmental Potential of an Embryo at the Morula Stage. Int J Mol Sci. 2020 Dec
10;21(24):9399
Peng T, Liao C, Ye X, Chen Z, Li X, Lan Y, Fu X, An G. Machine learning-based clustering to identify the combined effect of the DNA fragmentation index and conventional semen parameters on in vitro fertilization outcomes. Reprod Biol Endocrinol.
2023 Mar 15;21(1):26

14.

Результаты исследования
• Тем не менее, ряд опубликованных клинических работ не
указывает на определяющую роль концентрации
сперматозоидов в отношении качества получаемого
эмбриона и частоты клинической беременности [1,2,3].
• Стоит отметить, что в данном исследовании на
первоначальном этапе применение классических
математических методов также не показало значимого
вклада концентрации сперматозоидов в анализируемые
эмбриологические и клинические исходы.
• Применение методов МО позволило более полно взглянуть
на роль каждого фактора в определении прогноза,
скорректировав недостатки работы линейной регрессии, не
всегда улавливающую нелинейные зависимости.
1.
Рис. 1. Эякулят под микроскопом
Nagy ZP, Liu J, Joris H, Verheyen G, Tournaye H, Camus M, et al. The result of intracytoplasmic sperm injection is not related to any of the three basic sperm parameters. Hum Reprod 1995;10:
1123–9. 18.
2.
Tannus S, Son W-Y, Gilman A, Younes G, Shavit T, Dahan M-H. The role of intracytoplasmic sperm injection in non-male factor infertility in advanced maternal age. Hum Reprod 2017;32:119–24.
3.
Chua et al.: The sperm concentration & motility in ICSI 5 19. Mercan R, Lanzendorf E, Mayer Jr J, Nassar A, Muasher SJ. The outcome of clinical pregnancies following intracytoplasmic sperm
injection is not affected by semen quality. Andrologia 1998;30:91–5

15.

Преимущество алгоритмов на основе МО
• Применение МО для решения данной задачи
позволило обрабатывать нелинейные отношения в
данных и моделировать сложные взаимодействия
между входными данными и целевыми переменными,
а также извлечь наиболее информативные
признаки из входных параметров.
• Еще одним преимуществом алгоритмов на основе
МО является устойчивость к шуму и высокая
способность к обобщению в условиях неполных
данных, в отличие от линейной регрессии, которая
может быть чувствительна к выбросам в данных.
• Кроме этого, если два или более признаков сильно
коррелируют и зависят между собой, это может
привести к проблеме мультиколлинеарности, что
делает оценку коэффициентов регрессии
ненадежной и полученные результаты могут не
улавливать тренд, скрытый в большом объеме
анализируемой информации.

16.

Блок 1 (клинический)

17.

Выводы
• Данные результаты отражают не только высокую
перспективность дальнейших исследований, но и
необходимость оптимизации подготовки
мужчин к программе ВРТ. Кроме этого,
полученные данные демонстрируют
необходимость в более дифференцированной
интерпретации результатов проведенного
лечения.
• Стоит отметить, что результаты данного
исследования также подтверждают
основополагающее значение селекции
максимально качественного сперматозоида из
бОльшего количества гамет для
оплодотворения полученных ооцитов в рамках
проведения эмбриологического этапа программы
ВРТ.

18.

Заключение
• Объективная интерпретация показателей
спермограммы представляет собой сложную и
актуальную задачу в контексте прогнозирования
частоты наступления беременности у
супружеских пар с мужским фактором
бесплодия, оптимизации способа
оплодотворения и индивидуализации протокола
подготовки мужчины к программе ВРТ.
• Наиболее перспективным направлением для
дальнейших исследований является изучение
дополнительных молекулярно-биологических
механизмов оплодотворения и дробления
эмбрионов у пациентов с различными
нарушениями сперматогенеза и выявление
наиболее важных корригируемых маркеров
мужского бесплодия, приводящих к
отрицательному результату ВРТ, при помощи
объединения различных математических
моделей.
• Комбинация клинических и молекулярнобиологических показателей позволяет более
интегрально взглянуть на проблему
бесплодия.

19.

Клинический случай
Супружеская пара обратилась в Центр по поводу бесплодия в течение 3х лет
регулярной половой жизни без контрацепции.
Анамнез:
• Пациентка Н, 32 года. Двухсторонняя тубэктомия по поводу внематочной
беременности (2017 г. и в 2019 г.). Сохраненный овариальный резерв.
• Пациент Н, 37 лет, курит 8-10 сигарет в день. Спермограмма: тератозооспермия
(конц. 15 млн/мл, общее кол-во 39 млн, % прогр-подвижных 34, % морф.здоровые 2)
Клинический диагноз: Бесплодие I. Трубно-перитонеальный фактор. Мужской
фактор.
В январе, 2022 г - выполнена 1 программа ЭКО/ИКСИ и ПЭ по протоколу с антГнРГ.
ТВП 7 ооцитов, ПЭ 1 эмбриона, б/э.
Супружеская пара была направлена к андрологу для подготовки партнера.
Спермограмма после лечения: тератозооспермия (конц. 57 млн/мл, общее кол-во 216
млн, % прогр-подвижных 53, % морф.здоровые 3).
В мае, 2022 г – выполнена 2 программа ЭКО/ИКСИ и ПЭ по протоколу с антГнРГ. ТВП
8 ооцитов, ПЭ 1 эмбриона, крио 2 эмбриона. Беременность наступила.
В январе, 2023 г – самопроизвольные роды в срок, девочка, 3300гр/52 см, оценка по
шкале Апгар 8/9 баллов.

20.

Спасибо за внимание!