Рибоциклиб в метастатическом HR+ HER2-, распространённом РМЖ: главные новости конгрессов ASCO, ESMO, SABCS

1.

При поддержке ООО «Новартис Фарма»
Рибоциклиб в метастатическом HR+ HER2- распространённом
РМЖ: главные новости конгрессов ASCO, ESMO, SABCS,
меняющие нашу клиническую практику
Солопова Анастасия Александровна
врач-онколог, заведующая ЦАОП МСЧ №7 г. Омск
Омск, 16 мая Форум Онкологов Сибири и ДВ
Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения на территории РФ в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров,
конференций и иных подобных мероприятий и в предназначенных для медицинских и фармацевтических работников специализированных печатных изданиях.

2.

Эффективность, безопасность и качество жизни при применении
рибоциклиба в комбинации с эндокринной терапией у пожилых
пациенток с HR+HER2− распространенным раком молочной
железы в исследованиях MONALEESA-2, -3 и -7 представленная
на конгрессе Сан Антонио
Hart L, Im S, Tolaney SM, et al. Efficacy, safety, and quality of life with ribociclib + endocrine therapy in elderly patients with HR+/HER2– advanced breast cancer across the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9,
2023; San Antonio, TX; abstract PS02-01

3.

Дизайн исследований ML-2, ML-3 и ML-7
MONALEESA-2
N = 668
MONALEESA-3
N = 726
MONALEESA-7
N = 672
РИБ 600 мг/сут внутрь
3 недели приема / 1 неделя перерыва
ЛЕТ
2,5 мг/сут
ПБО
3 недели приема / 1 неделя перерыва
ЛЕТ
2,5 мг/сут
РИБ 600 мг/сут внутрь
3 недели приема / 1 неделя перерыва
ФУЛ
500 мг
ПБО
3 недели приема / 1 неделя перерыва
ФУЛ
500 мг
Р 1 : 1a
Р 2 : 1b
Р 1: 1d
РИБ 600 мг/сут внутрь
3 недели приема / 1 неделя перерыва
ЭТ + ГОЗ
ПБО
3 недели приема / 1 неделя перерыва
ЭТ + ГОЗ
В данном поисковом анализе ВБП, ОВ и время до первой последующей химиотерапии оценивались
во всех возрастных группах (<65 лет, от 65 до 75 лет и >75 лет)
ГОЗ — гозерелин; ЛЕТ — летрозол; мес. — месяцы; НСИА — нестероидный ингибитор ароматазы; ПБО — плацебо; Р — рандомизация; ТАМ — тамоксифен; ФУЛ — фулвестрант; ЭТ — эндокринная терапия.
Hart L, Im S, Tolaney SM, et al. Efficacy, safety, and quality of life with ribociclib + endocrine therapy in elderly patients with HR+/HER2– advanced breast cancer across the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9,
2023; San Antonio, TX; abstract PS02-01

4.

Исходные характеристики пациентов
моложе 65 лет
РИБ + ЭТ
ПБО + ЭТ
n = 419
n = 354
Возраст, медиана, лет
от 65 до 75 лет
РИБ + ЭТ
ПБО + ЭТ
11 = 188
n = 147
старше 75 лет
РИБ + ЭТ
ПБО + ЭТ
n = 68
n = 53
52
52
69
69
79
77
Монголоидная раса
Негроидная раса
Европеоидная раса
Прочее
87 (21)
11 (3)
283 (68)
20 (5)
75 (21)
10 (3)
245 (69)
10 (3)
14 (7)
3 (2)
156 (83)
8 (4)
8 (5)
4 (3)
128 (87)
1 (1)
5 (7)
0
61 (90)
1 (1)
2 (4)
0
47 (89)
3(6)
Неизвестно
18 (4)
14 (4)
7 (4)
6 (4)
1 (1)
1 (2)
0
1
288 (69)
130 (31)
243 (69)
110 (31)
101 (54)
87 (46)
90 (61)
57 (39)
37 (54)
31 (46)
27 (51)
26 (49)
Данные отсутствуют
1 (0,2)
1 (0,3)
0
0
0
0
182 (43)
237 (57)
34 (8)
203 (48)
152 (43)
201 (57)
21 (6)
180 (51)
71 (38)
117 (62)
7 (4)
110 (59)
54 (37)
93 (63)
2(1)
90 (61)
26 (38)
42 (62)
2 (3)
40 (59)
19 (36)
34 (64)
1 (2)
33 (62)
0
1 (0,3)
0
1 (1)
0
0
84 (20)
245 (58)
223 (53)
81 (23)
194 (55)
170 (48)
41 (22)
108 (57)
89 (47)
32 (22)
83 (56)
78 (53)
15 (22)
39 (57)
34 (50)
7(13)
40 (75)
36 (68)
Расовая принадлежность, n (%)
ECOG, n (%)
DFI, n (%)
De novo
Не de novo
≤ 24 мес
> 24 мес
Данные отсутствуют
Метастатические очаги, n (%)
Только в костной ткани
Во внутренних органах
В легких или печени
ПБЗ — период без признаков заболевания; мес. — месяцы; ПБО —плацебо; РИБ —рибоциклиб; ЭТ —эндокринная терапия; ECOG PS —функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы.
Hart L, Im S, Tolaney SM, et al. Efficacy, safety, and quality of life with ribociclib + endocrine therapy in elderly patients with HR+/HER2– advanced breast cancer across the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9,
2023; San Antonio, TX; abstract PS02-01

5.

ВБП в зависимости от возраста
< 65 лет
n
Медиана ВБП, месяцы
ВБП, %
Отношение рисков
(95 % ДИ)
> 75 лет
от 65 до 75 лет
РИБ + ЭТ
252/419
ПБО + ЭТ
271/354
31,8
16,4
0,56 (0,47–066)
n
Медиана ВБП, месяцы
Отношение рисков
(95 % ДИ)
ПБО + ЭТ
116/147
n
Медиана ВБП, месяцы
35,7
19,2
Отношение рисков
(95 % ДИ)
0,55 (0,42–073)
Месяцы
РИБ + ЭТ
37/68
ПБО + ЭТ
40/53
31,1
19,2
0,54 (0,34–086)
46%
45%
44%
Месяцы
РИБ + ЭТ
105/188
Месяцы
РИБ + ЭТ
ПБО + ЭТ
Улучшение ВБП при применении РИБ + ЭТ по сравнению с ПБО + ЭТ наблюдалось во
всех возрастных группах
ВБП — выживаемость без прогрессирования; ДИ — доверительный интервал; мес. — месяцы; ПБО — плацебо;
РИБ — рибоциклиб; ЭТ — эндокринная терапия.
Hart L, Im S, Tolaney SM, et al. Efficacy, safety, and quality of life with ribociclib + endocrine therapy in elderly patients with HR+/HER2– advanced breast cancer across the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9,
2023; San Antonio, TX; abstract PS02-01

6.

ОВ в зависимости от возраста
< 65 лет
ОВ, медиана, мес.
ОВ, %
+15,9 мес.
Месяцы
РИБ + ЭТ
ПБО + ЭТ
ПБО + ЭТ
194/354
67,6
51,7
N
ОВ, медиана, мес.
Отношение рисков
(95 % ДИ)
0,69 (0,56–0,84)
ОВ, %
Отношение рисков
(95 % ДИ)
РИБ + ЭТ
182/419
РИБ + ЭТ
87/188
ПБО + ЭТ
88/147
72,6
59,8
НЯ/n
ОВ, медиана, мес.
Отношение рисков
(95 % ДИ)
0,79 (0,58–1,07)
РИБ + ЭТ
39/68
ПБО + ЭТ
35/53
62,1
52,8
0,75 (0,46–1,21)
ОВ, %
N
> 75 лет
от 65 до 75 лет
+12,8 мес.
Месяцы
+9,3 мес.
Месяцы
Стабильное улучшение ОВ при применении РИБ + ЭТ по сравнению с ПБО + ЭТ
наблюдалось во всех возрастных группах
ДИ — доверительный интервал; мес. — месяцы; ОВ — общая выживаемость; ПБО — плацебо; РИБ — рибоциклиб;
ЭТ — эндокринная терапия.
Hart L, Im S, Tolaney SM, et al. Efficacy, safety, and quality of life with ribociclib + endocrine therapy in elderly patients with HR+/HER2– advanced breast cancer across the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9,
2023; San Antonio, TX; abstract PS02-01

7.

ВДХ в зависимости от возраста
< 65 лет
ПБО + ЭТ
190/354
58,0
40,2
РИБ + ЭТ
N
ВДХ, медиана, мес.
Отношение рисков
(95 % ДИ)
0,67 (0,55–083)
ВДХ, %
ВДХ, %
Отношение рисков
(95 % ДИ)
РИБ + ЭТ
190/419
Месяцы
ПБО + ЭТ
73/188
82/147
Н/О
48,3
N
ВДХ, медиана, мес.
0,64 (0,47–089)
ВДХ, %
N
ВДХ, медиана, мес.
> 75 лет
от 65 до 75 лет
Месяцы
РИБ + ЭТ
21,68
ПБО + ЭТ
29/53
80,3
42,3
Отношение рисков
(95 % ДИ)
0,48 (0,27–087)
Месяцы
РИБ + ЭТ
ПБО + ЭТ
РИБ + ЭТ приводили к отсрочке достижения медианы ВДХ во всех возрастных группах
ДИ — доверительный интервал; мес. — месяцы; ОВ — общая выживаемость; ПБО — плацебо; РИБ — рибоциклиб;
ЭТ — эндокринная терапия; ВДХ – время до первой химиотерапии
Hart L, Im S, Tolaney SM, et al. Efficacy, safety, and quality of life with ribociclib + endocrine therapy in elderly patients with HR+/HER2– advanced breast cancer across the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9,
2023; San Antonio, TX; abstract PS02-01

8.

ОВ и ВБП – равнозначные конечные
точки?
Цель паллиативной терапии онкологических заболеваний – увеличение
продолжительности и/или улучшение качества жизни1
Общая выживаемость
?
?
?
?
Выживаемость без прогрессирования
ОВ – общая выживаемость
ВБП – выживаемость без прогрессирования
Существенный для пациента
результат лечения1
Является бесспорным, поскольку
смерть пациента – единственный
финальный исход
Является быстро достижимым, но
косвенным показателем
эффективности терапии3
Редко трансформируется в
увеличение ОВ4
HRQoL – качество жизни, связанное
со здоровьем
1. Peppercorn JM, Smith TJ, Helft PR, Debono DJ, Berry SR, Wollins DS, et al. American society of clinical oncology statement: toward individualized care for
patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):755–60.
2. Booth CM, Eisenhauer EA. Progression-free survival: meaningful or simply measurable? J Clin Oncol. 2012 Apr
1;30(10):1030–3.
3. Hess LM, Brnabic A, Mason O, Lee P, Barker S. Relationship between Progression-free Survival and Overall Survival in Randomized Clinical Trials of Targeted and
Biologic Agents in Oncology. J Cancer. 2019 Jun 9;10(16):3717–27.

9.

PALOMA-2: финальные результаты по ОВ
Richard S. Finn Presented at the 2022 ASCO Annual Meeting
ASCO 2022

10.

Сравнение популяций исследований PALOMA-2 и
MONALEESA-2
PALOMA-2
MONALEESA-2
Ингибитор CDK4/6
палбоциклиб
рибоциклиб
Эндокринный партнер
летрозол
летрозол
Количество пациентов
666
668
% с висцеральными МТС
48%
59%
ВБП, мес
24,8 vs 14,5
25,3 vs 16
Медиана наблюдения
90 мес
80 мес
Терапия CDK4/6i после
прогрессирования
12% (палбо) и 27% (моноЭТ)
21,7% (рибо) и 34,4% (моноЭТ)
мОВ, мес.
53,9 vs 51,2
63,9 vs 51,4
HR
0,956
0,76
1. Finn. NEJM. 2016;375:1925. 2. Rugo. Breast Cancer Res Treat. 2019;174:719. 3. Hortobagyi. NEJM. 2016;375:1738. 4. Hortobagyi. Ann Oncol. 2018;29:1541. 5. Goetz. JCO. 2017;35:3638. 6. Johnston. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. 7. Slamon. JCO. 2018;36:2465. 8. Slamon. NEJM. 2020;382:514. 9. Tripathy. Lancet Oncol. 2018;19:904.
Richard Finn, ASCO 2022, oral presentation, 04.06.2022
Gabriel N. Hortobagyi et al. Overall survival (OS) results from the Phase III MONALEESA-2 (ML)-2 trial of postmenopausal patients with hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB);
Presentation # LBA17_PR Sept 19, 2021

11.

MONARCH 3: общая выживаемость
в общей популяции
Абемациклиб + ИА
мОВ
(мес.)
Плацебо + ИА
Финальный анализ
мОВ 29.09.2023 г.
Абемациклиб + НСИА показали более длительную выживаемость по сравнению с Плацебо + НИА на 13,1 мес.,
однако статистически значимого различия достигнуто не было
Goetz M. MONARCH 3: Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer. Presented at: San
Antonio Breast Cancer Symposium. December 5-9, 2023 (#GS01-12)

12.

Эффективность ингибиторов CDK4/6 при
распространенном РМЖ (данные РКИ) по общей выживаемости
Статистическая достоверность
+
Статистическая достоверность
+
Рибоциклиб + ИА
+
+
Рибоциклиб + ИА
Плацебо + ИА
Плацебо + ИА
Статистическая достоверность
Статистическая достоверность
Статистическая достоверность
−
Статистическая достоверность
±
+
есть
−
нет
±
пересчитана
Статистическая достоверность
−
Monarch-37
Абемациклиб + ИА
Палбоциклиб + ИА
Плацебо + ИА
Плацебо + ИА
1. Slamon DJ et al. N Engl J Med 2020; 382:514-524; 2. Slamon D. et al. Ann Oncol. 2021;32(8):1015-1024; 3. Hortobagyi G. et al. Presented at ESMO September 19, 2021. LBA07; 4.Im S.-A. et al. N Engl J Med 2019;381:307-16; 5. Tripathy D. et al. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9, 2020. Abstract #PD2-04. 6. Sledge G. et al. JAMA Oncology.
2020;6(1):116-124; 7. Matthew P Goetz, Masakazu Toi «MONARCH 3: Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer», San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023. GS01-12.; 8. Turner N. et al. N Engl J Med 2018;379:1926-36. 9. Finn R et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr
LBA1003), DOI 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1003;

13.

СDK 4/6 терапия может быть отложена до 2 и последующих линий терапии мРМЖ
(SONIA) ???
Иницивтор
исследования – НЕ
клиницисты, а страховая
организация в Европе
В исследовании 91% пациентов были на Палбоциклибе,
8% на рибоциклибе и 1% на абемациклибе. Так как в
исследованиях Палбоциклиба не было достигнуто
достовнерных отличий по ОВ, то этот факт кореллирует с
отсутствием отличий в исследовании, где главным
препаратом был Палбоциклиб
1. Slamon DJ et al. N Engl J Med 2020; 382:514-524; 2. Slamon D. et al. Ann Oncol. 2021;32(8):1015-1024; 3. Hortobagyi G. et al. Presented at ESMO September 19, 2021. LBA07; 4.Im S.A. et al. N Engl J Med 2019;381:307-16; 5. Tripathy D. et al. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9, 2020. Abstract #PD2-04 6. Turner N. et al. N Engl J Med
14
2018;379:1926-36. 7. Finn R et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1003), DOI 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1003;

14.

СDK 4/6 терапия может быть отложена до 2 и последующих линий терапии мРМЖ ???
(SONIA)
В исследовании СОНЯ во вторую
линиии использовался Фулвестрант
в качестве моноэндокринотерапии,
однако около половины пациентов
в реальной клинической практике
будут получать другую терапию,
например при наличии мутации
PIK3CA
(40%)
–
назначение
алпелисиба
•DOI: 10.1186/s12885-018-4978-1
Sonke GS, et al. Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG-2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors in patients with hormone receptor positive, HER2-negative advanced
15
breast cancer. 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA1000.

15.

СDK 4/6 терапия может быть отложена до 2 и последующих линий терапии
мРМЖ??? (SONIA)
Медиана ВБП 33,6 мес на фоне терапии RIB + FUL достигнута именно в первой линии ML-3
Ранний рецидив + вторая линия
Первая линия терапии
RIB + FUL
PBO + FUL
112/237
95/128
Медиана ВБП, мес.
33,6
19,2
ОР (95 % ДИ)
0,546 (0,415–0,718)
Количество событий/N
80
60
100
Выживаемость без прогрессирования, %
Выживаемость без прогрессирования, %
100
RIB + FUL
40
PBO + FUL
20
0
0
2
4
6
8
10 12
14 16
18
20 22
24 26
28 30
32 34
36
38 40
42 44
46
RIB + FUL
PBO + FUL
167/237
95/109
Медиана ВБП, мес.
14,6
9,1
ОР (95 % ДИ)
0,571 (0,443–0,737)
Количество событий/N
80
60
RIB + FUL
40
20
PBO + FUL
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Число пациентов, по-прежнему входящих в группу риска
Плацебо 128
109
187 178 171 164 157 147 140 132 125 123 117 113 102 101
99
91
88
85
78
75
70
62
58
52
48
45
41
26
28
30
32
34
36
38
40
42
44
46
Время, месяцы
Время, месяцы
Рибоциклиб237 204
24
38
98
37
84
33
63
17
Slamon DJ, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2465-247.
44
9
20
5
7
1
2
1
Число пациентов, по-прежнему входящих в группу риска
87
74
69
58
0 Рибоциклиб 237 189 168 160 144 134 119 105 93
0
Плацебо 109
82
66
62
53
46
35
28
25
23
21
14
12
56
52
50
47
41
27
19
9
4
2
0
12
8
8
7
7
3
3
1
1
0
0

16.

Выводы:
Финальные результаты по медиане ОВ в Palome-2, представленные на ASCO 2022 не
показали увеличения ОВ комбинации Палбо +летрозол в сравнении с монотерапией
летрозолом , 53, 9 мес vs 51,2 мес. + 2,7 всего.
Комбинация абемациклиб + НСИА в 1-ой линии терапии у женщин в постменопаузе с HR+
HER2- рРМЖ показала более длительную выживаемость по сравнению с плацебо + НСИА
на 13,1 мес., однако статистически значимой разницы достигнуто не было (HR (95% Cl) 0.84(0.637-1.015), p=0.0664)1
Только в КИ Monaleesa-2 была достигнута статистически достоверна разница по ОВ между
группой рибоциклиб + НСИА vs плацебо + НСИА у женщин в постменопаузе, получавших
терапию в 1-ой линии при HR+ HER2- рРМЖ (OP (95% ДИ) 0,75 (0,63-0,93), р=0,004)2
Стартовать с терапии Рибоциклиб + Эндокринотерапия нужно именно с тех препаратов,
которые уже показали эффективность по ОВ РКИ. Нет смысла откладывать применение
действительно эффективных препаратов до второй и последующих линий
1Matthew P Goetz, Masakazu Toi «MONARCH 3: Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer»,
San Antonio Breast Cancer Symposium®, December 5-9, 2023. GS01-12
2Hortobagyi G et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741

17.

Новости SABCS 2022: РКИ II фазы RIGHT Choice: рибоциклиб + ЭТ vs
комбинированная химиотерапия у пременопаузальных больных с
агрессивным HR+HER2- мРМЖ
Дизайн исследования RIGHT Choice
Yen-Shen Lu, SABCS 2022, Oral Presentation
Значимое увеличение медианы ВБП в группе
рибоциклиб+летрозол: 24 мес; HR 0,54
РКИ – равндомизированное клиническое исследование; ВБП – выживаемость без прогрессирования;
HR – отношение рисков; RIB – рибоциклиб; CT – химиотерапия; ET – эндокринная терапия

18.

Новости SABCS 2022: РКИ II фазы RIGHT Choice: рибоциклиб + ЭТ vs ХТ
у пременопаузальных больных с агрессивным HR+HER2- мРМЖ
ЧОО и ЧКЭ
Время до развития ответа (ВДО)
РКИ – рандомизированное клиническое исследование; ВБП – выживаемость без прогрессирования;
HR – отношение рисков; ЧОО – частота объективного ответа; ЧКЭ частота клинической эффективности
YS, Mahidin EIBM, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician's choice combination
chemotherapy. Presented at the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). December 6-10, 2022. Abstract #LuGS1-10

19.

Новости ESMO 2023: подгрупповой анализ пациентов с висцеральным кризом или
без него в исследовании II фазы RIGHT Choice trial
Исходные характеристики пациентов
• По оценке исследователей, у 106
пациентов был висцеральный
криз, у 116 пациентов - без
висцерального криза.
• Группы сравнения были хорошо
сбалансированы
Combo CT, комбинированная химиотерапия; ET, эндокринная терапия; RIB, рибоциклиб.
H.A. Azim, N.S. El Saghir, Y.S. Yap, Y. Eralp, S-A. Im, M.S. Sandhu, H. Abdel-Razeq, S. Gupta, E. Artamonova, J. Rihani, T. Delgar Alfaro, J. Wu, H. Hu, M. Gao, Y-S. Lu, 402P First-line ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy
(combo CT) in aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): A subgroup analysis of patients (pts) with or without visceral crisis from the phase II RIGHT choice study, Annals of Oncology, 2023;34(2): S350-S351

20.

Новости ESMO 2023: подгрупповой анализ пациентов с висцеральным кризом или
без него в исследовании II фазы RIGHT Choice trial
ВБП, анализ в подгруппах
Без висцерального криза
ВБП, %
ВБП, %
С висцеральным кризом
У пациентов с висцеральным кризом мВБП была сопоставимой в обеих группах лечения.
У пациентов без висцерального криза РИБ + ЭТ продемонстрировали снижение риска прогрессирования заболевания
на 58% по сравнению с комбинированной ХТ.
Combo CT, комбинированная химиотерапия; ET, эндокринная терапия; RIB, рибоциклиб; ВБП, выживаемость без прогрессирования; ХТ, химиотерапия
H.A. Azim, N.S. El Saghir, Y.S. Yap, Y. Eralp, S-A. Im, M.S. Sandhu, H. Abdel-Razeq, S. Gupta, E. Artamonova, J. Rihani, T. Delgar Alfaro, J. Wu, H. Hu, M. Gao, Y-S. Lu, 402P First-line ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy
(combo CT) in aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): A subgroup analysis of patients (pts) with or without visceral crisis from the phase II RIGHT choice study, Annals of Oncology, 2023;34(2): S350-S351

21.

Новости ESMO 2023: подгрупповой анализ пациентов с висцеральным кризом или
без него в исследовании II фазы RIGHT Choice trial
Время до развития ответа в подгруппах, мес.
С висцеральным кризом
Без висцерального криза
У пациентов с висцеральным кризом мTTR была сопоставима в обеих группах, тогда как у пациентов без висцерального
криза мTTR была продолжительней при использовании РИБ + ЭТ, в сравнении с комбинированной ХТ.
Combo CT, комбинированная химиотерапия; ET, эндокринная терапия; RIB, рибоциклиб; ВБП, выживаемость без прогрессирования; ХТ, химиотерапия; TTR, время до развития ответа
H.A. Azim, N.S. El Saghir, Y.S. Yap, Y. Eralp, S-A. Im, M.S. Sandhu, H. Abdel-Razeq, S. Gupta, E. Artamonova, J. Rihani, T. Delgar Alfaro, J. Wu, H. Hu, M. Gao, Y-S. Lu, 402P First-line ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy
(combo CT) in aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): A subgroup analysis of patients (pts) with or without visceral crisis from the phase II RIGHT choice study, Annals of Oncology, 2023;34(2): S350-S351

22.

Выводы из КИ RIGHT Choice (II фаза) :
В группе первой линии терапии рибоциклиб + ЭТ было достигнуто статистически
значимое преимущество в отношении ВБП ≈ 1 год по сравнению с комбинированной ХТ
при агрессивном HR+HER2− рРМЖ в общей популяции1
У пациентов с висцеральным кризом мВБП была одинаковой в обеих группах лечения,
У пациентов без висцерального криза рибоциклиб + ЭТ продемонстрировали снижение
риска прогрессирования заболевания на 58% по сравнению с комбинированной ХТ3
1Lu YS, Mahidin EIBM, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician's choice combination chemotherapy. Presented at the 2022 San Antonio Breast Cancer
Symposium (SABCS). December 6-10, 2022. Abstract #GS1-10;
2Nagi S. El Saghir, Yoon Sim Yap, Yesim Eralp, Seock-Ah Im, Hamdy A. Azim, Julie Rihani, Nikita Volkov, Shin-Cheh Chen, Hakan Harputluoglu, Patrapim Sunpaweravong, Yuan-Ching Chang, Teresa Delgar Alfaro, Jiwen Wu, Huilin Hu, Ming Gao, and Yen-Shen Lu Journal of Clinical Oncology 2023 41:16_suppl, 1063-1063;
3H.A. Azim, N.S. El Saghir, Y.S. Yap, Y. Eralp, S-A. Im, M.S. Sandhu, H. Abdel-Razeq, S. Gupta, E. Artamonova, J. Rihani, T. Delgar Alfaro, J. Wu, H. Hu, M. Gao, Y-S. Lu, 402P First-line ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy (combo CT) in aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC):
A subgroup analysis of patients (pts) with or without visceral crisis from the phase II RIGHT choice study, Annals of Oncology, 2023;34(2): S350-S351

23.

Нейтропения на
терапии
ингибиторами CDK4/6

24.

Нейтропения является частым нежелательным явлением
для всех представителей класса CDK4/6i
Рибоциклиб1
Палбоциклиб2
74
82
% Объединенный анализ данных
исследований MONALEESA-2, -3 и
-7
%
Объединенный анализ данных
исследований PALOMA-1, -2 и -3
Абемациклиб3
до
50
% Описательный анализ
данных исследований MONARCH1, -2, -3
и MonarchE
CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6
1. Burris HA, Chan A, Bardia A, Thaddeus Beck J, Sohn J, Neven P, et al. Safety and impact of dose reductions on efficacy in the randomised MONALEESA-2, -3 and -7 trials in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Br J
Cancer. 2021 Aug;125(5):679–86. 2. Finn RS, Rugo HS, Gelmon KA, Cristofanilli M, Colleoni M, Loi S, et al. Long-Term Pooled Safety Analysis of Palbociclib in Combination with Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal
Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Updated Analysis with up to 5 Years of Follow-Up. Oncologist. 2021 May;26(5):e749–55. 3. Rugo HS, Vitko A, Thoele K. An overview of adverse event (AE) management for patients
(pts) receiving abemaciclib. JCO. 2022 Oct;40(28_suppl):239–239.

25.

Нейтропения – тактика ведения пациенток
• Общий анализ крови (ОАК) до начала лечения, каждые 2 недели на
протяжении первых 2-х циклов, в начале каждого из последующих 4-х циклов,
а затем по показаниям.
• Для взрослых < 1500 нейтрофилов на микролитр крови - признак
нейтропении.
• Нейтропения 1-й или 2-й степени (лёгкая нейтропения): Абсолютное число
нейтрофилов (АЧН) от 1500 до 1000 клеток/мкл. Коррекция дозы не требуется!
• Нейтропения 3 степени: АЧН от 500 до 1000 клеток/мкл – Временная отмена
препарата до восстановления АЧН до 2-й степени и возобновление приёма
препарата в прежней дозе. При повторении эпизода Нейтропении 3 степени –
уменьшение дозы препарата до следующего уровня.
• При фебрильной нейтропении (3-я степень + эпизод лихорадки >38,3 и/или
инфекции), нейтропении 4-й степени (АЧН <500 клеток - агранулоцитоз)
отмена до восстановления АЧН до 2-й степени и возобновление приёма
препарата в уменьшенной дозе.
"Клинические рекомендации "Приобретенные нейтропении" (утв. Минздравом России) \ КонсультантПлюс
(consultant.ru) Дата последнего входа 02.05.2024

26.

Абсолютное число нейтрофилов - АЧН
• Нейтрофилы – это палочкоядерные (%) + сегментоядерные клетки (%).
В анализе может быть указано эта сумма как NEUT. Например,
нейтрофилов получилось 32%.
• Если в анализе крови указаны только Сегментоядерные клетки, то тогда
для подсчёта АЧН берём только их.
• Ещё берём показатель лейкоцитов (WBC) из ОАК. Например: WBC - 2,46
х 10 9/л. Это значит, что общее количество лейкоцитов 2460 клеток, из
которых 1% будет составлять 24,6 клетки.
• Таким образом, АЧН= 32% х 24,6 = 787,2 нейтрофилов – нейтропения
3-й степени (умеренная нейтропения).
"Клинические рекомендации "Приобретенные нейтропении" (утв. Минздравом России) \ КонсультантПлюс
(consultant.ru) Дата последнего входа 02.05.2024

27.

Рибоциклиб – самый селективный ингибитор CDK4/6
Рибоциклиб ингибирует
нецелевых киназ
8
Палбоциклиб ингибирует
9 нецелевых киназ
Киназы, в отношении которых активен препарат
больший размер маркера указывает на большую аффинность (меньшую константу ингибирования)
Kim S, Tiedt R, Loo A, Horn T, Delach S, Kovats S, et al. The potent and selective cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitor ribociclib
(LEE011) is a versatile combination partner in preclinical cancer models. Oncotarget. 2018 Oct 16;9(81):35226–40.
Абемациклиб ингибирует
115 нецелевых киназ

28.

У человека концентрация рибоциклиба в системном кровотоке выше,
чем для других препаратов класса
Системная экспозиция несвязанным рибоциклибом в 22 раза выше, чем
для других препаратов класса при использовании терапевтических доз
Кратность экспозиции свободным
препаратом в сравнении с палбоциклибом
AUC0-24,ss, мкг*ч/л
20
10
0
0
10
Рибоциклиб
20,00
5,52
1,73
20
30
22,00
Абемациклиб
1,00
Палбоциклиб
1,00
AUC0-24,ss – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от начального момента времени до 24 ч в равновесном состоянии (при
многократном приеме). Более высокие значения AUC указывают на более высокие значения концентрации препарата в плазме крови и/или более
длительное его выведение из организма (более высокую экспозицию)
1. Infante JR et al. Clin Cancer Res. 2016;22(23):5696-5705. 2. Patnaik A, et al. Cancer Discov. 2016;6:740-753. 3. Flaherty
KT, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:568-576. 4. Chen P et al. Mol Cancer Ther. 2016;15(10):2273-2281

29.

Нейтропения при химиотерапии и CDK4/6i
различается по механизму развития
Ингибиторы
CDK4/61
старение
апоптоз
Нейтропения
Повреждение ДНК
химиотерапией
Классическая
химиотерапия2
Нейтропения
Миелосупрессия
CDK – циклинзависимая киназа;
1. Baker SJ, Reddy EP. CDK4: A Key Player in the Cell Cycle, Development, and Cancer. Genes Cancer. 2012 Nov;3(11–12):658–69.
2. Crawford J, Dale DC, Lyman GH. Chemotherapy-induced neutropenia. Cancer. 2004;100(2):228–37.

30.

Использование колониестимулирующих
факторов неэффективно при терапии CDK4/6i
Применение ГМ-КСФ
при нейтропении на фоне лечения
CDK4/6i запрещено клиническими
рекомендациями3
Ингибиторы
CDK4/61
Остановка
клеточного цикла
Остановка
клеточного цикла
ГМ-КСФ
Миелосупрессия
Восстановление
Классическая
химиотерапия2
CDK – циклинзависимая киназа; CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6
ГМ-КСФ – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
1. Baker SJ, Reddy EP. CDK4: A Key Player in the Cell Cycle, Development, and Cancer. Genes Cancer. 2012 Nov;3(11–12):658–69.
2. Crawford J, Dale DC, Lyman GH. Chemotherapy-induced neutropenia. Cancer. 2004;100(2):228–37. 3. Тюляндин СА, Артамонова ЕВ, Жукова ЛГ, Кислов НВ, Королева ИА, Пароконная АА, et al. Практические
рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Zlokač opuholi. 2022 Dec 24;12(3s2-1):155–97.

31.

Модификации доз по причине НЯ без необходимости закупки
другой дозировки препарата1
1
• Рибоциклиб
1
применяется
1
раз в день.
• Не нужно
закупать другую
дозировку
препарата при
необходимости
коррекции НЯ
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Рисарг ЛП-004670 от 26.08.2020 электронный ресурс http://grls.rosminzdrav.ru/ от 22. 02.2022
2. Инструкция по медицинскому применению Итулси ЛП-003878 от 09.06.2020 электронный ресурс http://grls.rosminzdrav.ru/ от 22. 02.2022
3. Инструкция по медицинскому применению Зенлистик ЛП-005715 от 01.10.20 электронный ресурс http://grls.rosminzdrav.ru/ от 22. 02.2022
2
3

32.

30 – 60%
пациентов с HR+ HER2- мРМЖ, получающих
ингибиторы CDK 4/6, нуждаются в редукции дозы1-5
Рекомендованная
стартовая доза
Первая редукция
дозы
Вторая редукция
дозы
600 мг 1 раз в день
400 мг 1 раз в день
200 мг 1 раз в день
Рибоциклиб6
121,6 тыс. руб.
81,1 тыс. руб.
40,5 тыс. руб.
за цикл терапии
за цикл терапии
за цикл терапии
150 мг 2 раза в день
100 мг 2 раза в день
50 мг 2 раза в день
Новая упаковка
Новая упаковка
81,6 тыс. руб.
82,0 тыс. руб.
82,5 тыс. руб.
за цикл терапии
за цикл терапии
за цикл терапии
125 мг 1 раз в день
100 мг 1 раз в день
75 мг 1 раз в день
Новая упаковка
Новая упаковка
80,7 тыс. руб.
80,1 тыс. руб.
80,1 тыс. руб.
за цикл терапии
за цикл терапии
за цикл терапии
стоимость цикла
терапии
сопоставима
стоимость цикла терпии
рибоциклибом в 2 раза
ниже
Абемациклиб7
Палбоциклиб8
Редукция дозы рибоциклиба достигается за счет
сокращения количества принимаемых таблеток и
не требует дополнительных мероприятий по
закупке новой дозировки.
Редукция дозы абемациклиба и палбоциклиба
требует дополнительных административных
мероприятий на закупку препарата с меньшей
дозировкой.
В амбулаторных условиях при редукции дозы
остатки выданного лекарственного препарата,
остаются у пациента и не используются
1) Hart et al. ASCO 2022; J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):1017-1017. 2) Burris HA, Chan A, Bardia A. et al. Safety and impact of dose reductions on efficacy in the randomised MONALEESA-2, -3 and -7 trials in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Br J Cancer. 2021 Aug;125(5):679-686. doi: 10.1038/s41416-021-01415-9. Epub 2021 Jun 22. PMID: 34158598; PMCID: PMC8405616. 3) Richard S. Finn,
Miguel Martin, Hope S. Rugo, et al Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer The New England Journal of Medicine Nov 17, 2016 4) Ismail RK, van Breeschoten J, et al Palbociclib dose reductions and the effect on clinical outcomes in patients with advanced breast cancer. Breast. 2021 Dec;60:263-271. doi: 10.1016/j.breast.2021.11.013. Epub 2021 Nov 17. PMID: 34808438; PMCID: PMC8609048. 5) Cejuela, M.; GilTorralvo, A.; Castilla, M.Á.;et al. Abemaciclib, Palbociclib, and Ribociclib in Real-World Data: A Direct Comparison of First-Line Treatment for Endocrine-Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 8488. https://doi.org/10.3390/ijms24108488. 6) Рисарг. Инструкция по медицинскому применению. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6872a6ec-4d87-499c-bfaf-5dbc33878e9a.
Дата обращения: 14.09.2023 7) Зенлистик. Инструкция по медицинскому применению. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d78a1fc2-2bd8-42a5-96fe-85f4e5a372d7 . Дата обращения: 14.09.2023 8) Итулси. Инструкция по медицинскому применению. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f0f4e574-616f-4986-8417-ff47a90b4644. Дата обращения: 14.09.2023. 9) В
случае, если редукция дозы палбоциклиба или абемациклиба заранее не учтена в структуре закупок, появляются дополнительные затраты на закупку препарата с меньшей дозировкой и потерю (выбрасывание) неиспользованных больным остатков лекарственного препарата в амбулаторных условиях. Телесеминар: «Рибоциклиб в лечении рака молочной железы. Возможности оплаты в 2022 году». Лектор:
Петровский А.В. https://1med.tv/archive/lektsii/ribotsiklib-v-lechenii-raka-molochnoy-zhelezy-vozmozhnosti-oplaty-v-2022-godu-petrovskiy.html?sphrase_id=32918. Дата доступа: 22.07.2022 10) Для расчета использованы цены аукционов в Ханты-Мансийском округе – Югра за 2023 год. Источник: Официальный сайт Единой информационной системы в сфере закупок. URL: https://zakupki.gov.ru/ (дата обращения:
10.02.2024)

33.

Выводы
01
Нейтропения
является
распространенным
НЯ
на терапии CDK4/6i, обусловленным первичным
фармакодинамическим действием препаратов1–4
02
Нейтропения
–
клинически
значимое
НЯ
Частота отмены рибоциклиба по причине нейтропении
ниже, чем для других CDK4/6i
03
Нейтропения
на
фоне
CDK4/6i
корректируется
коррекцией
дозы
без
ГМ-КСФ5
Коррекция дозы – распространенный в рутинной
практике метод управления токсичностью6
04
Коррекция дозы для рибоциклиба не требует получения
новых упаковок препарата и не создает проблем
лекарственной доступности
НЯ – нежелательное явление; CDK4/6i – ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6 ГМ-КСФ – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
1. Baker SJ, Reddy EP. CDK4: A Key Player in the Cell Cycle, Development, and Cancer. Genes Cancer. 2012 Nov;3(11–12):658–69. 2. . Burris HA, Chan A, Bardia A, Thaddeus Beck J, Sohn J, Neven P, et al. Safety and impact of dose reductions on efficacy in the randomised MONALEESA-2, -3 and -7 trials in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Br J Cancer. 2021 Aug;125(5):679–86. 3. Finn RS, Rugo
HS, Gelmon KA, Cristofanilli M, Colleoni M, Loi S, et al. Long-Term Pooled Safety Analysis of Palbociclib in Combination with Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Updated Analysis with up to 5 Years of Follow-Up. Oncologist. 2021 May;26(5):e749–55. 4. Rugo HS, Vitko A, Thoele K. An overview of adverse event (AE) management for patients (pts)
receiving abemaciclib. JCO. 2022 Oct;40(28_suppl):239–239. 5. Тюляндин СА, Артамонова ЕВ, Жукова ЛГ, Кислов НВ, Королева ИА, Пароконная АА, et al. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Zlokač opuholi. 2022 Dec 24;12(3s2-1):155–97. 6. Cejuela M, Gil-Torralvo A, Castilla MÁ, Domínguez-Cejudo MÁ, Falcón A, Benavent M, et al. Abemaciclib, Palbociclib, and Ribociclib in Real-World
Data: A Direct Comparison of First-Line Treatment for Endocrine-Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2023 Jan;24(10):8488. 7.Инструкция по медицинскому применению препарата Рисарг ЛП-004670 от 26.08.2020 электронный ресурс http://grls.rosminzdrav.ru/ от 22. 02.2022

34.

Заключение
В современных реалиях терапия метастатического рака молочной
железы при обилии представленных возможных опций становится
сродни искусству и мероприятия по продлению жизни и переводу
болезни в хроническую делают реальными ожидаемые сроки
продолжительности жизни, превышающие 5 лет. Таким образом
при использовании того или иного препарата нужно главным
образом прогнозировать то максимальное количество жизни,
которое мы можем дать пациентке, а такие прогнозы мы можем
строить на основании достоверных данных, полученных в
результате клинических и наблюдательных исследованиях.
Солопова А.С. Мнение автора

35.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ