Непрямой сравнительный анализ исследований EMBRACA и OLYMPIAD gBRCA+ HER2- мРМЖ

1.

Непрямой сравнительный анализ
исследований EMBRACA и
OLYMPIAD gBRCA+ HER2- мРМЖ
Лымарева Лилия Александровна
г. Волгоград
врач-онколог, ГБУЗ «Волгоградский областной клинический
онкологический диспансер»
Доклад подготовлен при поддержке компании Pfizer

2.

Как улучшить результаты
терапии gBRCAm+ HER2- мРМЖ сегодня?

3.

Роль мутации генов BRCA и белков PARP в развитии
наследственного РМЖ
В случае дефектного гена BRCA восстановление
поврежденной ДНК путем гомологичной рекомбинации
невозможно активация альтернативных путей
2-цепочечный
разрыв ДНК
Восстановление 2цепочечного
разрыва ДНК
Клетка с мутацией
BRCA
Гомологичная
рекомбинация
Негомологичная
рекомбинация
Накопление ошибок,
геномная нестабильность
опухоль
Результатом является либо гибель клетки, либо
развитие геномной нестабильности и образование
опухоли
Важная роль в альтернативных процессах
восстановления ДНК принадлежит специальным
белкам PARP (поли-(АДФ-рибоза)-полимераза)
Блокирование PARP может препятствовать росту
опухоли
Любченко Л. Н. и соавт. Успехи молекулярной онкологии, 2014 (2), 16-25.
J. Clin. Med. 2019, 8, 435; doi:10.3390/jcm8040435

4.

Механизм действия PARP ингибиторов
Ингибиторы PARP – это инновационные
лекарственные препараты из группы синтетических
малых молекул с двойным механизмом действия:
непосредственное блокирование активности
белка PARP
образование так называемой «PARP- ловушки»
для комплекса «белок PARP – поврежденная ДНК»,
которая блокирует присоединение других белков
репарации к месту повреждения ДНК
J. Clin. Med. 2019, 8, 435; doi:10.3390/jcm8040435

5.

Непрямой сравнительный анализ
РКИ EMBRACA и OLYMPIAD

6.

Высокая сопоставимость популяций пациентов в РКИ
талазопариба и олапариба
РКИ
Популяции
пациентов в РКИ
очень близки по
EMBRACA1
OLYMPIAD2
(талазопариб)
(олапариб)
• ТН/ HR+ HER2- мРМЖ = 45/
55%
• ТН/ HR+ HER2- мРМЖ = 50/
50%
• ECOG 0-2
• ECOG 0-1
• Препараты платины не раньше
• биологическому
6 мес. после применения в
подтипу мРМЖ
нео/адъюванте
• линиям терапии
• 1-4 линии терапии
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
• Препараты платины не
раньше 12 мес. после
применения в нео/адъюванте
• 1-3 линии терапии
1. Litton JK, et al. N Engl J Med. 2018;379:753-763.
2. Robson M, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

7.

Ингибиторы PARP статистически значимо снижают риск
прогрессирования или смерти gBRCAm+ HER2- мРМЖ
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
1. Litton JK, et al. N Engl J Med. 2018;379:753-763.
2. Robson M, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

8.

Талазопариб в рамках РКИ EMBRACA статистически значимо
увеличивал ВБП в следующих подгруппах
Рецепторный статус
Метастатическое
поражение ЦНС
BRCA1 или BRCA2 статус
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
1. Rugo HS, et al. JNCI Cancer Spectr. 2020;4(1):pkz085. 2.
Litton JK, et al. N Engl J Med. 2018;379:753-763. 3. Robson
ME, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

9.

Влияние ингибиторов PARP на продолжительность жизни
пациентов с gBRCAm+ HER2- мРМЖ
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
1. Litton JK, et al. Ann. Oncol. 2020;31:1526-1535. 2. Robson
M, et al. Ann Oncol. 2019;30:558-566.

10.

У 19% пациентов в группе терапии ингибиторами PARP
продолжительность жизни превысила 4 года
EMBRACA1
OlympiAD2
Вероятность ОВ, %
Талазопариб
(n=276)
ТВВ
(n=144)
Олапариб
(n=205)
ТВВ
(n=97)
12 мес.
24 мес.
36 мес.
48 мес.
71
42
27
19
74
38
21
7
73
39
28
19
68
39
21
14
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
1. Litton JK, et al. Ann. Oncol. 2020;31:1526-1535. 2. Robson
M, et al. Ann Oncol. 2019;30:558-566.

11.

EMBRACA: запланированный подгрупповой анализ ОВ
Подгруппа
Талазопариб
ТВВ
N (события) N (события)
ОР
(95% ДИ)
Все рандомизированные пациенты (ITT)
287 (216)
144 (108)
0.848 (0.670–1.073)
ECOG PS
ECOG 0
EGOG >0
153 (106)
133 (109)
84 (60)
59 (47)
0.870 (0.629–1.203)
0.788 (0.555–1.121)
BRCA (централизованная оценка)
BRCA1
BRCA2
123 (97)
147 (103)
60 (47)
78 (60)
0.772 (0.539–1.104)
0.794 (0.571–1.106)
Статус по гормональным рецепторам
ТН фенотип по последней биопсии
HR+ фенотип по последней биопсии
130 (102)
157 (114)
60 (47)
84 (61)
0.899 (0.634–1.276)
0.827 (0.597–1.143)
Предшествующая терапия препаратами платины
Да
Нет
46 (35)
241 (181)
30 (23)
114 (85)
0.733 (0.419–1.280)
0.892 (0.686–1.161)
Время от диагностирования РМЖ до развития мРМЖ
<12 мес.
≥12 мес.
108 (91)
178 (125)
42 (31)
102 (77)
0.873 (0.571–1.335)
0.803 (0.601–1.073)
Число предшествующих линий терапии мРМЖ
0
1
≥2
111 (74)
107 (85)
69 (57)
54 (33)
54 (47)
36 (28)
0.891 (0.583–1.363)
0.696 (0.480–1.008)
1.098 (0.683–1.764)
0.00
0.50
В пользу талазопариба
Litton JK, et al. Ann. Oncol. 2020;31:1526-1535.
1.00
1.50
В пользу ТВВ
2.00

12.

OLYMPIAD: запланированный подгрупповой анализ ОВ
Hazard Ratio (95% CI)
0.90 (0.66–1.23)
1.13 (0.79–1.64)
0.51 (0.29–0.90)
0.83 (0.49–1.45)
0.91 (0.64–1.33)
0.85 (0.61–1.19)
0.90 (0.44–1.91)
0.85 (0.61–1.20)
1.08 (0.58–2.11)
0.83 (0.57–1.25)
0.90 (0.56–1.48)
0.95 (0.70–1.31)
Not calculated
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.92 (0.60–1.46)
0.87 (0.58–1.34)
0.96 (0.54–1.79)
0.97 (0.63–1.53)
0.66 (0.38–1.21)
0.90 (0.63–1.32)
0.89 (0.53–1.53)
Olaparib better
Chemotherapy better
Olaparib
Chemotherapy
30 (50.8)
21 (75.0)
22.6
14.7
0.51 (0.29–0.90)
0.02
Deaths, n (%)
Median OS (mo)
HR (95% CI)
P value
1.0
0.86 (0.55–1.36)
0.93 (0.62–1.43)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2
Robson M, et al. Ann Oncol. 2019;30:558-566.
OlympiAD: No prior chemo for mBC (1L)
Probability of overall survival
Olaparib
Chemotherapy
Subgroup
No. of patients with events/total no. (%)
All patients
130/205 (63)
62/97 (64)
Previous chemotherapy for mBC
Yes
100/146 (69)
41/69 (59)
No
30/59 (51)
21/28 (75)
Hormone receptor status
HR+
58/103 (56)
29/49 (59)
Triple negative
72/102 (71)
33/48 (69)
Previous platinum-based therapy for breast cancer
Yes
42/60 (70)
19/26 (73)
No
88/145 (61)
43/71 (61)
Measurable disease
Yes
112/165 (68)
50/72 (69)
No
18/40 (45)
12/25 (48)
Progressive disease at the time of randomization
Yes
102/159 (64)
48/73 (66)
No
28/46 (61)
14/24 (58)
BRCA mutation type
BRCA1
78/114 (68)
37/50 (74)
BRCA2
47/84 (56)
25/45 (56)
Age, years
<65
126/194 (65)
59/93 (63)
≥65
4/11 (36)
3/4 (75)
Age, years
< median 44
64/99 (65)
28/39 (72)
≥ median 44
66/106 (62)
34/58 (59)
Region
Asia
33/59 (56)
16/28 (57)
Europe
63/97 (65)
29/45 (64)
North and South America
34/49 (69)
17/24 (71)
Race
White
89/134 (66)
41/63 (65)
Other
41/71 (58)
21/34 (62)
Olaparib
Chemotherapy
0.0
0
4
Number at risk
OLA 59
57
Chemotherapy 28
25
8
12
16
20
24
28
32
36
40
Time (months)
53
44
40
32
17
7
5
4
0
20
17
12
9
7
4
1
0
0

13.

Ингибиторы PARP статистически значимо увеличивают время до
ухудшения общего КЖ (GHS/QoL)
OlympiAD2
100
События, n (%)
90
Медиана времени,
мес. (95% CI)
Талазопариб
(n=262)
ТВВ
(n=114)
85 (32.4)
47 (41.2)
26.3 (16.3–30.5)
80
19.5 (4.9–12.6)
ОР=0.385
95% ДИ: 0.264–0.563; P<0.0001
70
60
50
40
30
20
Вероятяность не
ухудшения
Пациенты без ухудшения (%)
EMBRACA1
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
10
Олапариб 300 мг * 2
(n=201)
ТВВ
(n=93)
События, no. (%)
49 (24)
25 (27)
Медиана времени,
мес. (95% CI)
НД
15.3
ОР 0.44;
95% ДИ: 0.25–0.77; P<0.0043
Олапариб
ТВВ
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
Время (мес.)
0
0
3
6
9
Число пациентов с риском
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
Number of patients at risk
Время до клинически значимого ухудшения (мес.)
Талазопариб 282
212
151
98
64
50
44
37
33
23
18
14
9
6
5
ТВВ 114
64
32
19
9
4
3
1
1
1
1
1
0
0
0
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
OLA
201
164
134
93
77
56
40
20
15
7
4
2
1
1
0
Chemo
93
54
30
19
13
8
7
4
1
0
0
0
0
0
0
1. Ettl J, et al. Ann Oncol. 2018;29:1939-1947. 2.
Robson M, et al. Eur J Cancer. 2019;120:20-30.

14.

Результаты оценки качества жизни (общее КЖ и функциональные
шкалы опросников EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-BR23, ОР для
времени до ухудшения)
OlympiAD – время до ухудшения2
EMBRACA – время до ухудшения1
EORTC QLQC30:
GHS/QoL
and
Functional
Scales
GHS/QoL P<0.0001
GHS/QoL P<0.0043
Physical
Physical
Role
Role
Social
Social
Cognitive
Cognitive
Emotional
EORTC
QLQ-BR23:
Functional
Scales
Emotional
?
Body image
Sexual functioning
Sexual enjoyment
Future perspective
0,0
0,5
1,0 1,5 2,0
Hazard Ratio
Favors talazoparib
2,5
3,0
Favors overall PCT
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Hazard Ratio
Favors olaparib
2,5
3,0
Favors chemotherapy
Statistically significant in favor of PARP arm
Statistically significant in favor of chemo arm
No statistically significant difference between arms
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
1. Ettl J, et al. Ann Oncol. 2018;29:1939-1947. 2.
Robson M, et al. Eur J Cancer. 2019;120:20-30.

15.

Результаты оценки качества жизни (общее КЖ и функциональные
шкалы опросников EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-BR23, среднее
изменение от исходного значения)
EMBRACA1
EORTC QLQC30:
GHS/QoL
and
Functional
Scales
GHS/QOL (P<0.0001)
Physical functioning (P<0.0001)
Role functioning (P<0.0001)
Emotional functioning (P=0.0053)
Cognitive functioning (P=0.0225)
Social functioning (P=0.0014)
EORTC QLQBR23:
Functional
Scales
OlympiAD2
Body image (P=0.0346)
Sexual functioning
Sexual enjoyment
Future perspective
-50
?
-20 -10
0
10 20 30 40 50
Estimated Difference
Favors overall PCT
Favors talazoparib
-40
-30
Statistically significant in favor of talazoparib
Statistically significant in favor of overall PCT
No statistically significant difference between arms
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
1. Ettl J, et al. Ann Oncol. 2018;29:1939-1947. 2.
Robson M, et al. Eur J Cancer. 2019;120:20-30.

16.

Результаты оценки качества жизни (общее КЖ и симптомные
шкалы опросников EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-BR23, среднее
изменение от исходного значения)
EMBRACA1
EORTC
QLQ-C30:
Symptom
Scales
Fatigue (P<0.0001)
Nausea/vomiting
Pain (P<0.0001)
Dyspnea
Insomnia (P=0.0023)
Loss of appetite (P=0.0001)
Constipation
Diarrhea
EORTC
QLQ-BR23:
Symptom
Scales
Systemic therapy adverse effects (P=0.0033)
Breast symptoms (P=0.0022)
Arm symptoms (P=0.0299)
Upset by hair loss*
-50
-40 -30 -20 -10
0
10 20 30 40 50
Estimated difference
Favors talazoparib
Favors overall PCT
Statistically significant in favor of talazoparib
Statistically significant in favor of overall PCT
No statistically significant difference between arms
Результаты непрямого сравнения не являются надежными для
сравнительной оценки результатов и должны быть интерпретированы с
осторожностью с учетом разницы популяциях пациентов и дизайне РКИ
OlympiAD2
Fatigue
Nausea/Vomiting
Pain
Dyspnea
Insomnia
Appetite Loss
Constipation
Diarrhea
?
-50
-40
-30
-20 -10
0
10 20
Estimated Difference
Favors olaparib
30
40
50
Favors chemotherapy
1. Ettl J, et al. Ann Oncol. 2018;29:1939-1947. 2.
Robson M, et al. Eur J Cancer. 2019;120:20-30.

17.

Благодарим за внимание!