Сердечные биомаркеры в неотложной диагностике. Роль D-димера в диагностике сосудистых нарушений

1.

Сердечные биомаркеры в
неотложной диагностике.
Роль D-димера в диагностике
сосудистых нарушений
Дмитрий Беневоленский
Псков
11.02.2010

2.

Иммунофлюоресцентный анализатор
AQT90 FLEX

3.

Измеряемые параметры
• «Сердечные» маркеры
• Миоглобин
• Креатинкиназа-MB (CK-MB)
• Тропонин I (TnI)
• Натрийуретический пептид
типа В (NT-proBNP)
• Воспаление
• C-реактивный белок (CRP)
• Гемостаз
• D-димер
• Беременность
• Хорионический
гонадотропин (ß-hCG)
... другие параметры разрабатываются
3

4.

Основные причины смерти в мире.
World health statistics 2008. WHO 2008
4

5.

Причины избыточной смертности в
Восточной Европе.
World health statistics 2008. WHO 2008
В 2005 мужчины Восточной Европы
жили в среднем на 13,3 года меньше, чем в
других частях Европы. Из этого дефицита
примерно 8,7 года (65%) связано с
избыточной смерностью в возрасте 15–59
лет.
Женщины Восточной Европы жили на
7,9 лет меньше, в основном за счет
смертности в пожилом возрасте
(значительно больше 50%).
Основная причина избыточной
смертности в Восточной Европе –
сердечно-сосудистые заболевания.
У мужчин почти 50% избыточной
смертности связано с сердечнососудистыми заболеваниями, а еще 20% с
травмами. У женщин почти 80%
избыточной смертности связано с
сердечно-сосудистыми заболеваниями.
5

6.

Определение инфаркта миокарда
Circulation 2007;116;2634-2653
Термин инфаркт миокарда следует использовать при наличии
данных о некрозе миокарда на фоне клинической картины,
соответствующей ишемии миокарда.
При этих условиях диагнозу инфаркт миокарда соответствует:
• Выявление роста и/или падения сердечных биомаркеров (предпочтительно
тропонина) с по меньшей мере одной величиной выше 99-го процентиля верхнего
референтного предела (URL) на фоне данных об ишемии миокарда
с по меньшей мере одним из следующего:
Симптомы ишемии;
Изменения ЭКГ, свидетельствующие о появлении ишемии (появление изменений
ST-T или появление блокады левой ножки пучка Гиса);
Развитие патологического зубца Q на ЭКГ;
Данные лучевой диагностики, свидетельствующие о появлении потери
жизнеспособного миокарда или появлении локального нарушения движения стенки.
6

7.

Классификация
острого коронарного синдрома
ЭКГ
Биомаркеры некроза
7

8.

Международные рекомендации
по лабораторной диагностике
инфаркта миокарда (Circulation. 2007;115:e356-e375.)
Биомаркеры некроза миокарда следует измерять у всех пациентов с
подозрением на острый коронарный синдром. Сердечный тропонин –
предпочтительный биомаркер для диагностики инфаркта миокарда. При
невозможности определения тропонина допустимо измерение уровня
креатинкиназы MB по массе. Для пациентов, поступивших в больницу в течение
первых 6-ти часов после начала приступа, кроме тропонина, можно измерить
уровень «раннего» биомаркера миоглобина.
8

9.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРИКАЗ от 19 августа 2009 г. N 599н
Зарегистрировано в Минюсте РФ 25 сентября 2009 г. N 14872
ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА
ОКАЗАНИЯ ПЛАНОВОЙ И НЕОТЛОЖНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
НАСЕЛЕНИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРИ БОЛЕЗНЯХ СИСТЕМЫ
КРОВООБРАЩЕНИЯ КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
5.3. В лечебно-профилактическом учреждении, где оказывается неотложная
помощь больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обеспечивается
проведение следующих лабораторно-инструментальных исследований и лечебнодиагностических вмешательств:
а) в экстренном (безотлагательном) порядке и в любое время суток:
общего анализа крови и мочи;
гематокрита;
уровня глюкозы, натрия, калия, магния, креатинина, тропонинов, КФК, МВ-КФК, Dдимера, фибриногена в сыворотке крови;
активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ);
активированного времени свертывания (АВС);
кислотно-щелочного баланса и газового состава крови;
искусственной вентиляции легких;
рентгенографии органов грудной клетки;
гастродуоденоскопии;
9

10.

Сократительный аппарат
10

11.

Тропонины
11

12.

Уникальность сердечных тропонинов
Сэмюэль Перри
(Samuel Perry)
1918-2009
(снимок 1989 года)
12

13.

Динамика выхода биомаркеров
в кровь
Уникальная специфичность и чувствительность:
Показано, что почти у 30% больных, поступивших с болью в груди, без подъема сегмента ST на
ЭКГ и без повышения уровня креатинкиназы CK-MB, в действительности был инфаркт миокарда,
как показало измерение уровня тропонина (JACC and Circulation, 2002).
13

14.

Прогностическое значение
измерения тропонинов
14

15.

Эффект агрессивных
методов лечения
Эффект активной антиагрегантной терапии у
пациентов с ОКС(-)ST по данным исследований
PRISM (1999) и TIMI 11B (2000).
Эффект раннего инвазивного
лечения (катетеризация и
реваскуляризация сердца в
течение 48 часов) у пациентов с
ОКС(-)ST по данным исследований
TACTICS-TIMI (2001).
15

16.

16
Систематическая разница между
разными тестами на TnI
Сравнение тестов на TnI
Одна проба была измерена 13-ю
разными тестами на TnI.
Внутритестовая
воспроизводимость была
хорошей, но измерение
стандартного материала с
10 ng/mL дало результаты
различающиеся более, чем в 30
раз!
Mean: 28.1
SD: 36.4
CV: 130 %
Assay
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Value 1 Value 2
135.7
143.7
47.9
46.9
19.9
19.9
50.1
49.2
4.1
4.3
12.6
12.5
8.9
7.4
6.1
6.0
17.4
16.5
13.2
12.6
12.4
12.6
18.9
18.3
16.9
17.6
Mean
139.7
47.4
19.9
49.7
4.2
12.6
8.2
6.0
17.0
12.9
12.5
18.6
17.3
Clin Chem 2001;47:431-437

17.

«Сердечный» маркер: CK-MB
• Принимает участие в транспорте энергии, перенося
фосфат с АТФ на креатин
• Относительно специфичен для миокарда
• Быстрее исчезает из кровотока, чем тропонин
• Раньше рассматривался, как «золотой» стандарт
17

18.

«Сердечный» маркер: CK-MB
М
В
Изофермент
19q13
14q32
Сердце
Ск. мышцы
CK-ВB
-
-
CK-MB
25-30 %
1-3 %
CK-MМ
70 %
98 %
• Изофермент креатинкиназы (КФК)
• Белок из двух субъединиц (по 42 000)
18

19.

«Сердечный» маркер: миоглобин
• Гем-содержащий белок
скелетных мышц и миокарда
(м.м. 17 500)
• Осуществляет транспорт
кислорода в мышцах
• Быстро освобождается при
поражении мышц
• Быстро выводится почками
• Неспецифичен
• Маркер исключения
19

20.

Роль маркеров некроза
Маркер
Рост
Возврат к
норме
Специфичность
Миоглобин
1-2 ч
<24 ч
CK-MB
3-8 ч
2-3 сут
±
Тропонин
4-6 ч
5-7 сут
+
20

21.

Число анализов в месяц
Частота измерения маркеров
повреждения миокарда
Stephen E. Kahn, Loyola University Medical Center (2005).
21

22.

Клинический пример № 1
Мужчина 64 лет
Поступил в больницу по скорой помощи
Тошнота и несильная боль в груди
Сахарный диабет типа 2
Тяжелая одышка в течение последнего часа
ЭКГ в машине скорой помощи ничего определенного
не выявила

23.

Клинический пример № 1
Возможные диагнозы
Инфаркт: тропонин, CKMB, миоглобин
Сердечная недостаточность: NT-proBNP
Тромбоэмболия легочной артерии: D-димер
NT-proBNP слегка повышен, но в рамках величин, характерных для
этого возраста
D-димер в норме, что исключает тромбоэмболию
Миоглобин повышен, что может указывать на инфаркт
CKMB и тропонин в норме

24.

Клинический пример № 1
Диагноз
Вследствие подозрения на
инфаркт миокарда больного
оставляют в кардиологической
палате приемного отделения для
наблюдения
Четыре часа спустя CKMB и
тропонин повышены –
очевидный признак инфаркта
Больной переведен в отделение
кардиологии для дальнейшего
лечения

25.

Сердечная недостаточность
Неспособность сердца перекачивать достаточное количество крови:
• Сужение коронарных артерий
• Рубцовая ткань в результате инфарктов миокарда
• Высокое артериальное давление
• Патология клапанов сердца (например, ревматизм)
• Кардиомиопатия
• Врожденные дефекты
• Эндокардит или миокардит
26

26.

NT-proBNP / BNP
NT-proBNP – Roche; BNP – Biosite
27

27.

Физиология BNP
28

28.

Уровень BNP
при сердечной недостаточности
Wieczorek SJ, Wu AH, Christenson R, et al. A rapid B-type natriuretic peptide assay accurately
diagnoses left ventricular dysfunction and heart failure: a multicenter evaluation. Am Heart J
2002;144:834–9.
29

29.

NT-proBNP в диагностике
сердечной недостаточности
Jordi Ordonez-Llanos, Javier Merce-Muntanola and Miquel Santalo-Bel. Natriuretic peptide
testing in emergency settings. Clin Chem Lab Med 2008;46(11):1543–1549
30

30.

Эффективность использования
тестов на NT-proBNP в приемном отделении
Включение определения уровня NT-proBNP с алгоритм принятия решений
при лечении больных с остро возникшей одышкой привело к:
снижению числа серьезных осложнений в течение 60-ти дней на 1,6%
снижению смертности после выписки на 1%
снижению общих расходов на лечение на 9.4% за счет:
• снижения использования эхокардиографии на 58%
• снижения продолжительности пребывания в госпитале на 12%
• снижения числа госпитализаций на 13%
Siebert U, Januzzi JL Jr, Beinfeld MT, Cameron R, Gazelle GS. Cost-effectiveness of using Nterminal probrain natriuretic peptide to guide the diagnostic assessment and management of
dyspneic patients in the emergency department. Am J Cardiol 2006;98:800–5.
31

31.

Клинический пример № 2
78 летний мужчина поступает в приемное отделение. Он
жалуется на слабость и легкую одышку.
До этого он был активен и не страдал одышкой.
Анамнез:
Гипертония: артериальное давление - 149/84
Заболевания сердца и легких не отмечены

32.

Клинический пример № 2
Диагноз
Физикальное исследование:
Насыщение гемоглобина 94 %
Мелкопузырчатые хрипы в легких
Двусторонний отек лодыжек
Биохимические тесты:
NT-proBNP: 3100 pg/mL
D-димер – в норме
Окончательный диагноз:
Сердечная недостаточность
Больной госпитализирован для дальнейшего обследования и
лечения

33.

Клинический пример № 3
52-летняя женщина поступает в приемное отделение.
Она жалуется на одышку при физической нагрузке в течение
последних нескольких дней и сухой кашель
Анамнез:
Артериальная гипертония
Курение

34.

Клинический пример № 3
Обследование
Физикальное исследование:
Насыщение гемоглобина 95 %
Приглушенные, но симметричные дыхательные шумы при
аускультации
Двусторонний отек на ногах
Индекс массы тела 36 кг/м2
Другие тесты:
ЭКГ – в норме
Рентгенограмма грудной клетки – без патологии
Тропонин – в норме
D-димер – в норме
NT-proBNP: 72 pg/mL

35.

Клинический пример № 3
Диагноз
Инфаркт миокарда, ТЭЛА и сердечная недостаточность
исключаются вследствие нормальных уровней тропонина, Dдимера и NT-proBNP
Исследование функции легких выявило выраженные
обструктивные изменения
Назначение бронходилатирующих препаратов оказалось
эффективным
Отек ног - лимфедема

36.

Венозная
тромбоэмболия:
ТГВ ТЭЛА
37

37.

Частота развития ТГВ у стационарных больных (при отсутствии мер профилактики)
В.А. СУЛИМОВ et al. ENDORSE: международный проект по выявлению госпитальных
больных, имеющих риск венозных тромбоэмболических осложнений. Результаты российского
регистра у больных хирургического профиля. ФЛЕБОЛОГИЯ, 1, 2009, с.54-62.
38

38.

Количество больных ( в %), получающих
профилактику ВТЭО в разных странах мира.
В.А. СУЛИМОВ et al. ENDORSE: международный проект по выявлению госпитальных
больных, имеющих риск венозных тромбоэмболических осложнений. Результаты российского
регистра у больных хирургического профиля. ФЛЕБОЛОГИЯ, 1, 2009, с.54-62.
39

39.

Свертывание крови

40.

Маркер системы свертывания: D-димер
• Система гемостаза – равновесие
между процессами
тромбообразования и
тромболизиса
• Активация тромбообразования
всегда сопровождается и
активацией тромболизиса
• Один из продуктов деградации
фибрина – D-димер

41.

D-димер
Повышение уровня D-димера может быть вызвано тромбозом
глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии, но могут быть
и другие причины: недавняя хирургическая операция, травма,
инфекция, рак и воспаление
Тест на D-димер имеет низкую положительную
предсказательную ценность
Нормальный уровень D-димера означает, что у пациента скорее
всего нет образования и лизиса большого тромба
Тест на D-димер имеет высокую отрицательную
предсказательную ценность

42.

Алгоритм обследования больных с
подозрением на ТЭЛА

43.

Клинический пример № 4
56-летний мужчина поступает в приемное отделение
Симптомы:
Боль в правой ноге
Нога отечна и кожа покраснела

44.

Клинический пример № 4
Диагноз
Подозрение на ТГВ
D-димер
CРБ
200 µg/L
117 mg/L
Нормальный уровень D-димера исключает ТГВ
Повышение CРБ указывает на инфекцию
Больному назначен прием антибиотиков амбулаторно.

45.

CRP – C-реактивный белок (СРБ)
CRP – белок острой фазы воспаления из семейства пентраксинов.
Его концентрация быстро увеличивается, иногда в 10 000 раз, при воспалении и
столь же быстро снижается при устранении причины воспаления. Связываясь с
фосфохолином мембран бактерий, активирует комплемент, способствуя ее
лизису.

46.

Два теста на CRP – CRP и hsCRP
Оба теста измеряют концентрацию CRP
Обычный тест на CRP:
Измеряет высокие концентрации CRP в крови
Назначают для оценки степени системного воспаления при
бактериальных или вирусных инфекциях, при хронических
воспалительных заболеваниях
Высокочувствительный тест hsCRP test:
Измеряет низкие концентрации CRP в крови
Назначают практически здоровым людям для оценки риска
ишемической болезни сердца

47.

Диапазон измерений CRP
AQT90 FLEX
hsCRP:
0,1 mg/L - 50 mg/L
CRP:
5 mg/L - 500 mg/L

48.

Клиническое значение уровня CRP
Значение CRP
Примечание
Низкий риск
3-10 mg/L
Оценка риска
сердечнососудистых
заболеваний
Более 10 mg/L
Инфекции
Менее 50 – чаще вирусные
Более 50 – чаще бактериальные
Менее 1 mg/L
1,0-2,9 mg/L
Промежуточный риск
В случае тяжелой нестабильной
стенокардии такой уровень CRP
– показатель повышенного
риска приступов, инфаркта
миокарда и смерти от ИБС

49.

Дополнительные параметры в
оценке риска при ОКС
Смертность при повышении нескольких маркеров у пациентов с NSTEAC по данным
исследования TACTICS-TIMI 18 (2000).
50

50.

Международные рекомендации
по лабораторной диагностике
инфаркта миокарда (Circulation. 2007;115:e356-e375.)
Биомаркеры некроза миокарда следует измерять у всех пациентов с
подозрением на острый коронарный синдром. Сердечный тропонин –
предпочтительный биомаркер для диагностики инфаркта миокарда. При
невозможности определения тропонина допустимо измерение уровня
креатинкиназы MB по массе. Для пациентов, поступивших в больницу в течение
первых 6-ти часов после начала приступа, кроме тропонина, можно измерить
уровень «раннего» биомаркера миоглобина.
Пробы крови следует брать при поступлении в больницу, а затем с частотой,
зависящей от клинической картины. Для большинства пациентов кровь берут при
поступлении в больницу и через 6–9 часов. После подтверждения диагноза
инфаркта миокарда последующие измерения биомаркеров поражения миокарда
(примерно раз в сутки) позволяет оценить размер инфаркта и улучшает диагностику
осложнений.
Лаборатории должны производить определение сердечных маркеров в течение
1 часа, желательно за 30 и менее минут. Время считается от момента забора
крови до получения результата врачом. В учреждениях, где лаборатория не
обеспечивает круглосуточное измерение сердечных биомаркеров за время менее
1 часа, следует использовать POCT-анализаторы.
51

51.

20,2%
37,1%
До лаборатории
В лаборатории
25,1%
Анализ
В лаборатории
А.В.Мошкин и В.В.Долгов (2004)
13,6%
3,7%
Лабораторная диагностика
Доставка данных
5
2

52.

53
Особенности POCT-диагностики
Немедленное получение результата – нет необходимости в
транспортировке пробы в лабораторию
Портативные приборы
Небольшой объем проб (крови)
Широкое меню имеющихся тестов
Возможность использование цельной крови и других проб
Финансовые преимущества - когда пациенты проходят все
этапы медицинской помощи быстро, это улучшает
результативность медицинского процесса, несмотря на то,
что стоимость реагентов на один анализ выше для методов
POCT, чем в обычной КДЛ.

53.

AQT90 FLEX: три простых шага
1
Поместите закрытую
пробирку во вход
2
Выберите параметры на
экране и нажмите старт
Результат распечатан и
отослан в HIS/LIS или
непосредственно на
прикроватные мониторы
3
54

54.

Ввод пробы
• Совместим с большинством
стандартных пробирок
размером 13 x 75 mm (2,7 ml)
с резиновыми крышками:
Sarstedt; Becton Dickinson;
Terumo; Greiner и др.
• Можно ввести два образца
• Цельная кровь, закрытые
пробирки!!
• Автоматическое
перемешивание
55

55.

AQT90 FLEX – расходные материалы
Анализатор всегда готов: до
240 тестов без замены
расходных материалов
Только два типа расходных
материалов:
Измерительный
картридж
Блок реагентов
56

56.

AQT90 FLEX vs the Centaur –
troponin I
Исследования
университетского
госпиталя в Оулу
(Финляндия),
декабрь 2007 – январь 2008
220 samples
50
y = 0.148x - 0.012
R2 = 0.984
40
AQT90 FLEX troponin I
ng/mL
Использованы образцы
свежей или замороженной
плазмы.
AQT90 FLEX troponin I vs Centaur TnI Ultra
30
20
10
0
0
Показано среднее из двух
измерений на каждом
анализаторе
100
200
Centaur TnI Ultra
ng/mL
300
400

57.

AQT90 FLEX vs the Centaur –
myoglobin и CKMB
AQT90 FLEX myoglobin vs Centaur myoglobin
AQT90 FLEX CKMB vs Centaur CKMB
224 samples
214 samples
700
y = 1.264x - 7.870
R2 = 0.990
1200
y = 1.974x - 1.627
R2 = 0.991
600
AQT90 FLEX CKMB
ng/mL
AQT90 FLEX myoglobin
ng/mL
1400
1000
800
600
400
200
500
400
300
200
100
0
0
200
400
600
800
Centaur myoglobin
ng/mL
1000
1200
0
0
100
200
Centaur CKMB
ng/mL
300
400

58.

AQT90 FLEX - Radiance
Удаленный контроль
Полный контроль за всеми
анализаторами в реальном
времени
REMOTE
CONTROL
RADIANCE
59
59

59.

Измеряемые параметры AQT90
Маркер
Чувствительность
Норма
Диапазон
Миоглобин
0,1 μg/L
23 - 112 μg/L
20 - 900 μg/L
CK-MB
0,53 μg/L
7,2 μg/L
2 - 500 μg/L
Тропонин I
0,0095 μg/L
0,023 μg/L
0,010 - 50 μg/L
NT-proBNP
12 ng/L
133 ng/L
12 – 35,000 ng/L
D-димер
35 μg/L
< 583 μg/L (<50 лет)
< 654 μg/L (>50 лет)
80 - 100 000 μg/L
CRP
1,1 mg/L
< 5 mg/L
5 - 500 mg/L
ßhCG
< 1 IU/L
< 0,5 IU/L (муж)
1 - 5000 IU/L
< 6 IU/L (все жен)
< 6 IU/L (постменопауза)
< 2 IU/L (пременопауза)
60

60.

Спасибо за внимание!