Холинергические средства

1. Холинергические средства

2.

Отделы нервной системы:
• ЦНС (головной и спинной мозг)
• Периферическая нервная система
Периферическая нервная система:
А) Соматическая нервная система
Б) Вегетативная нервная система (ВНС)
Вегетативная нервная система:
• Симпатический отдел (СНС)
• Парасимпатический отдел (ПНС)
АЦХ
НА
АЦХ АЦХ
АЦХ

3.

Отделы вегетативной нервной системы

4.

Симпатические и парасимпатические нервы
имеют двусоставную структуру, т.е. состоят
из
преганглионарного
волокна
(тело
преганглионарного нейрона располагается в
ЦНС) и постганглионарного волокна (тело
нейрона в ганглии). Исключение составляет
мозговой
слой
надпочечника,
который
эмбриогенетически
сам
является
модифицированным
ганглием.
Аксон
постганглионарной
части
вегетативного
нерва заканчивается синапсом, чаще всего на
внутренних органах.

5.

Анатомические различия:
1)Расположение тел преганглионарных нейронов:
а) симпатические - на тораколюмбальном уровне
(грудной и поясничный отделы спинного мозга);
б) парасимпатические - на краниосакральном уровне
(варолиев мост и продолговатый мозг - ядра III, VII, IX и Х
пар черепномозговых нервов), а также крестцовые
сегменты спинного мозга.
2) Расположение ганглиев и соотношение длины пре- и
постганглионарных волокон:
а)
симпатические
нервы
характеризуются
паравертебральным
расположением
ганглиев,
преганглионарные волокна относительно короткие,
постганглионарные – длинные;
б)
парасимпатические
нервы
характеризуются
расположением в стенках иннервируемых органов
(интрамуральное
расположение),
преганглионарные
волокна длинные, постганглионарные - короткие.

6.

Симпатический отдел (СНС)
Преганглионарное
волокно
короткое
холиергическое (медиатор – ацетилхолин (АХ)),
постганглионарное
волокно
длинное
адренергическое (медиатор – норадреналин (НА))
Парасимпатический отдел (ПНС)
Преганглионарное волокно длинное холиергическое
(медиатор
–
ацетилхолин
(АХ)),
постганглионарное
волокно
короткое
холинергическое (медиатор – ацетилхолин (АХ))
АЦХ
НА
АЦХ АЦХ
АЦХ

7.

Орган и
функция
Симпатическая
нервная система
Обмен
веществ
Повышение диссимиляции,
гликогенолиз
Глаз
Расширение зрачка (мидриаз),
Сужение зрачка (миоз),
расслабление цилиарной мышцы, сокращение цилиарной мышцы,
аккомодация на видение вдаль
аккомодация на близкое видение
Сердце
Увеличение ЧСС (тахикардия)
Снижение ЧСС (брадикардия)
Сосуды
Сужение периферических
сосудов (повышение АД),
расширение коронарных
Расширение периферических
сосудов (понижение АД),
сужение коронарных сосудов
Бронхи
Расширение бронхов, угнетение
бронх. желез
Сужение бронхов, повышение
секреции бронх. желез
Желудок
Снижение моторики и секреции
Повышение моторики и секреции
Кишечник Снижение перистальтики,
Железы
Парасимпатическая
нервная система
Повышение ассимиляции,
глюконеогенез
повышение тонуса сфинктеров
(спазм)
Повышение перистальтики,
снижение тонуса сфинктеров
(расслабление)
Снижение секреции, секреция
густой слюны
Повышение секреции, секреция
жидкой слюны

8.

Холинергический синапс
Митохондрии
Ацетилхолин
Ацетилхолинэстераза
Холинорецепторы

9.

Синтез ацетилхолина
Коэнзим А
Холинацетилаза
CH3
OH – CH2 – CH2 – N – CH3 + CH3OOH
CH3
CH3
CH3COO – CH2 – CH2 – N – CH3
CH3

10.

Ацетилхолин
Молекула полярна
–
CH3
CH3COO – CH2 – CH2 – N – CH3 +
CH3
Холинорецептор
–
+
2С
2С
+
–
Са++
K+
Са++ Na+

11.

12.

В холинергическом синапсе происходят следующие
процессы:
1) синтез ацетилхолина из его предшественников
холина и
ацетата в пресинаптическом окончании,
депонирование
ацетилхолина
в
везикулах
пресинаптического окончания;
2) выброс ацетилхолина в синаптическую щель при
возбуждении парасимпатическизх нервов;
3) связывание ацетилхолина с холинорецепторами
постсинаптической мембраны, что ведет к изменению её
ионной проницаемости и в конечном итоге к развитию
потенциала действия и функциональному отклику
исполнительного органа;
4) диссоциация лиганд-рецепторного комплекса и
разрушение медиатора ацетилхолинэстеразой на холин и
уксусную кислоту;
5) обратный захват (реаптейк) холина и уксусной
кислоты пресинаптическим окончанием.

13.

Классификация
холинорецепторов
1) Мускариночувствительные
холинорецепторы (М-хр) – чувствительны
к мускарину (яд грибов мухоморов):
локализованы в исполнительных
(внутренних) органах
2) Никотиночувствительные
холинорецепторы (Н-хр) – чувствительны
к никотину: локализованы в ганглиях
симпатических и парасимпатических,
мионевральной пластинке (скелетная
мускулатура), мозговом веществе
надпочечников

14.

Эффекты:
• обусловленные взаимодействием с
М-хр: снижение АД; замедление
ритма сердечных сокращений;
ускорение сокращения
изолированного отрезка кишки;
кратковременный спазм бронхов;
повышение секреции желез; сужение
зрачка и т.д.
• обусловленные взаимодействием с
Н-хр: повышение тонуса скелетной
мускулатуры и т.д.

15.

В-ва действующие в области холинореактивных структур
Деполяри
зующие
Антидеполя
ризующие
Тубокурарин,
ардуан,
анатруксоний,
кондельфин,
Необра
тимые
Нхолинолитики
нервномышечный
синапс
Дитилин
Обрати
мые
Мхолинол
итики
Нхолинолитики
блокирующие
ганглии
Бензогексоний, пентамин,
арфонад, нанофин,
пахикарпин
Ингибито
ры
холинэст
еразы
Фосфакол, армин,
нибуфин, ФОС
(дихлофос)
М и Нхолино
мимети
ки
Физостигмин,
галантамин,
неостигмин
Ацетилхолин, карбохолин,
бензамон
Нхолино
мимети
ки
Никотин, цититон, лобелин
Пилокарпин, ацеклидин,
мускарин, ареколин
Мхолино
мимети
ки
Холинолитические в-ва
(блокирующие холинорецептор)
Атропин, скополамин,
платифиллин, апрофен,
арпенал, метацин
Холиномиметические в-ва
(возбуждающие холинорецептор)

16. Холиномиметические средства

17.

Классификация холиномиметиков
1)Прямого типа действия:
•М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин,
ацеклидин
•Н-холиномиметики: никотин, лобелин,
цитизин (цититон, табекс)
•М,Н-холиномиметики: ацетилхолин,
карбахолин
2) Непрямого типа действия М,Нхолиномиметики (антихолинэстеразные
средства):
•Обратимого действия: неостигмина
метилсульфат, галантамин, физостигмин
•Необратимого действия: армин, фосфакол,
ФОСы

18.

Прямые М,Н-холиномиметики
Ацетилхолин синтезирован и изучен в 1906 г.
Эффекты: снижение АД; замедление ритма
сердечных сокращений; ускорение сокращения
изолированного отрезка кишки; кратковременный
спазм бронхов
В практической медицине не используется, т.к.
быстро разрушается в организме (используется
только в экспериментальной фармакологии)
Карбахолин – повышается отток жидкости из
передней камеры, снижается внутриглазное
давление, аккомодация на близкое видение.
В практической медицине не используется, т.к.
обладает высокой токсичностью.

19.

Прямые М-холиномиметики
Для сродства (аффинитета) к Мхолинорецепторам наибольшее значение
имеет расстояние между активными центрами
- расстояние между катионной головкой и
эфирной связью. Оно должно составлять два
атома углерода (0,3 нм).
Пилокарпин расстояние между
азотом имидазольного гетероцикла и
кислородом лактонного кольца
составляет пять атомов углерода,
однако при вращении молекулы вокруг
метиленового мостика функциональные
группы сближаются на 0,3 нм
Ацеклидин представляет собой
эфир уксусной кислоты и аминоспирта
хинуклидиновой структуры –
расстояние между активными центрами
равно двум углеродным атомам.

20.

Прямые М-холиномиметики
Пилокарпин Алкалоид листьев южноамериканского
кустарника пилокарпус перистолистный (Джаборанди),
выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное действие.
Местное действие на глаз пилокарпина обусловлено
возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается
сокращением круговой и цилиарной мышц глаза.
Фармакологические эффекты: сужение зрачков (миоз),
снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации
(искусственная близорукость)
Показания к применению: лечение глаукомы, купирование
глаукоматозного криза.
Возможно резорбтивное действие пилокарпина,
направленное на возбуждение М2-хр сердца и М3-хр гладких
мышц, экзокринных желез с соотв. фарм. эффектами.
Формы выпуска: 1% и 2% р-ры по 5 и 10 мл (глазные капли);
1% и 2% глазная мазь в тубах по 10,0; глазные пленки

21.

Прямые М-холиномиметики
Ацеклидин по фармакологическим свойствам близок
пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической
непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря,
пониженном тонусе и субинволюции матки, возможно
использование в глазных каплях при глаукоме (НО!
раздражение конъюнктивы, расширение сосудов глаза, боль в
глазу).
Формы выпуска: 0,2% р-р в ампулах по 1 и 2 мл
Мускарин - алкалоид, находится в грибах
мухомора в очень низкой концентрации (0,003 %),
является четвертичным амином и не проникает в
ЦНС. Считается ядом: вызывает возбуждение М2 –
хр, отсюда и фармакологические эффекты брадикардия, атриовентрикулярная блокада,
артериальная гипотензия, вызывает возбуждение
М3 – хрс - бронхоспазм, рвота, усиление
болезненной перистальтики кишечника, диарея, Лечение отравления
бронхорея, потоотделение, саливация, сужение мускарином – атропин!
зрачков, спазм аккомодации.

22.

Прямые Н-холиномиметики
Цитизин - алкалоид, полученный
из ракитника и термопсиса
ланцетолистного, по
химическому строению похож на
производное пиримидина
(содержит вторичный амин)
Лобелин
алкалоид
лобелии, произрастающей в
тропических
странах,
производное
пиперидина
(третичный амин)
Цитизин и лобелин действуют кратковременно (2-5 мин), вводят в вену
при угнетении дыхательного центра, например, при отравлении
наркотическими анальгетиками, угарным газом (дыхательные аналептики).
Лобелин (1% р-р амп. 1 мл, таб. 0,002), возбуждая центр вагуса в продолг.
мозге, вызывает снижение ЧСС и АД, позже АД повышается. Цитизин (таб.
0,0015) обладает только прессорным влиянием.

23.

Непрямые М,Н-холиномиметики
(антихолинэстеразные средства)
Антихолинэстеразные средства (АХЭ), обратимо или необратимо блокируя
ацетилхолинэстеразу синапсов (истинная ХЭ) и псевдохолинэстеразу
крови (ложная ХЭ), вызывают накопление АХ, усиливают и пролонгируют
действие АХ на М- и Н-холинорецепторы. Ацетилхолинэстераза в
миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз АХ: одна молекула
фермента осуществляет гидролиз 6 х 10 5 молекул АХ в течение 1 мин.
Для гидролиза АХ
необходима
ковалентная связь
карбонильного
углерода АХ с
гидроксилом
эстеразного
центра. Для
эффекта
необходимо
ингибирование 8090% ХЭ в
синапсах.

24.

Непрямые М,Н-холиномиметики
(антихолинэстеразные средства АХЭС)
Первое АХЭС - алкалоид физостигмин (эзерин) был выделен
из калабарских бобов в 1864 г. У всех АХЭС единый фарм.
эффект - накопление эндогенного АХ в крови и тканях, в
результате эндогенный АХ вызывает возбуждение М- и Н-хр с
фарм.эффектами: выделение гистамина и HCl (М1 - хр в
энтерохромафинных клетках стенки желудка); снижение ЧСС,
АV-проводимости, небольшое уменьшение силы сокращения
желудочков (М2 –хр); активация экзокринных желёз, усиление
тонуса гладкомышечных элементов всех внутренних органов,
миоз, спазм аккомодации, снижение ВГД (М3 –хр); сокращение
и повышение тонуса скелетной мускулатуры, усиление
передачи возбуждения в парасимпатическом и симпатическом
отделах ВНС, повышение выброса адреналина в кровь (Н-хр).
Обратимые АХЭС блокируют активность ХЭ до 3-4 часов,
необратимые АХЭС – на несколько недель (пока не
синтезируются новые молекулы ХЭ).

25.

АХЭС обратимого типа действия
•Третичные амины – все три валентности
атома азота, входящие в структуру АХЭС,
соединены с углеводородным радикалом
(физостигмин, галантамин): хорошо
проникают через ГЭБ, назначают после
повреждений ЦНС (травмы, инсульт, ДЦП)
•Четвертичные амины – все четыре
валентности атома азота имеют связь
с углеводородными радикалами
(неостигмина метилсульфат 0,05% рр амп 1 мл)
Четвертичные амины: плохо проникают через мембраны; не
проходят
через
ГЭБ;
слабо
изменяют
функции
холинергических синапсов внутренних органов (М-хр) и
вегетативных ганглиев (Н-хр); но значительно улучшают
нервно - мышечную передачу (Н-хр). Назначают при
миастении, глаукоме, послеоперационной атонии кишечника

26.

АХЭС необратимого типа действия
Фосфорорганические соединения (ФОС): карбофос,
хлорофос, дихлофос, метафос; боевые
отравляющие вещества - зарин, зоман, табун;
средства для лечения тяжелой глаукомы – армин
Клиническая картина отравления ФОС: миоз,
саливация, бронхоспазм, судороги, острая гипотония,
спазм ЖКТ с рвотой и поносом, смерть вследствие
острого нарушения дыхания.
Помощь при отравлении ФОС:
М-холинолитик атропин 0,1% р-р
ИВЛ
Барбитураты (купирование судорог)
Реактиваторы холинэстеразы: тримедоксим
(дипироксим) 15% р-р

27. Благодарю за внимание!

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!