Персонализированный подход к лечению инсулиномы у пациентки 84 лет с отягощенным кардиологическим анамнезом

1. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России Отделение эндокринологии

Персонализированный подход к лечению
инсулиномы у пациентки 84 лет с
отягощенным кардиологическим
анамнезом
Подготовила: ординатор 2 года обучения
Маслова Виктория Валерьевна
Научный руководитель: к.м.н.
Далматова Анна Борисовна

2. Инсулинома — это нейроэндокринная опухоль, возникающая из бета-клеток поджелудочной железы, секретирующая инсулин в избыточном

количестве,
клинически проявляющаяся гипогликемическим синдромом.
• Является наиболее частой причиной эндогенного гиперинсулинизма
(66-85% случаев)
• Заболеваемость составляет 1-4 новых случая на 1 млн человек в год
• 99% инсулином локализуется в поджелудочной железе, в 80% солитарные
• В 90% случаев возникает спорадически, в составе синдрома МЭН-1 до 10% случаев
• Около 5-10% инсулином – злокачественные (с метастазированием)
• Большинство инсулином имеют размер до 10-20 мм

3.

Пациентка Г., 84 года
Жалобы при поступлении
- ежедневные эпизоды гипогликемий минимально до 1,8
ммоль/л преимущественно в дневное время и при ФН с
сохранной чувствительностью к гипогликемии;
- эпизоды синкопе 1 раз в 2 недели (на фоне
гипогликемии)
- общая слабость
Натощак при нерегулярном контроле уровень гликемии
2.7-2.9 ммоль/л. Гипогликемии пациентка ощущает,
купирует приемом быстрых углеводов. Вес стабильный.
Питается часто дробно, каждые 3 часа. Ночью не
просыпается, сон 5-6 часов.

4.

Анамнез заболевания
2017 г - впервые зарегистрированы гипогликемии до 2,5-3,6 ммоль/л,
эпизоды головокружения, общей слабости, онемение губ и кончика языка.
02.05.2022 – эпизод головокружения, потливости, спутанности сознания.
Вызвана бригада СМП, гликемия – 2,0 ммоль/л. Госпитализация в
терапевтическое отделение Мариинской больницы.
Инсулин 79,5 мкМЕд/мл (2.7-10.4), кортизол 638,2 нмоль/л.
По данным УЗИ ОБП и КТ ОБП с к/у данных за образование ПЖ не
получено.
Было рекомендовано выполнение ПЭТ/КТ для исключения инсулиномы –
пациентка исследование не выполнила.

5.

Анамнез заболевания
23.01.2023 – слабость, головокружение на фоне ФН. Вызвана бригада СМП гликемия 2,0 ммоль/л. На догоспитальном этапе введен р-р глюкозы, при
контроле гликемия 6,5 ммоль/л.
Госпитализация в эндокринологическое отделение Елизаветинской больницы.
• КТ ОБП от 30.01.2023г - данных за образование ПЖ, органов брюшной
полости не получено.
• УЗИ ОБП от 22.01.2023: В проекции тела поджелудочной железы
гипоэхогенное образование 50*48 мм, с кальцинатами. Заключение:
Диффузные изменения печени. Образование поджелудочной железы?
Диффузные изменения почек.
Гликемия 1,8 - 4,2 ммоль/л, инсулин 22,6 мкМЕ\мл, гликированный гемоглобин
2,8%.
Амбулаторно оценены:
• Хромогранин А, онкомаркеры (СА-135, С19-9, РЭА, С15-3) от 02.2023 г — в
референсе.
• АТ к инсулину от 22.01.2024 — 30,79 Ед/мл (<10,0).

6.

ПРОБА С 72-ЧАСОВЫМ ГОЛОДАНИЕМ:
• Глюкоза 4,24 ммоль/л;
Начало пробы
• С-пептид в сыворотке (плазме) крови - 14.05 ng/ml (0.78 - 5.19)
30.01.2024 в 14:00 • Инсулин высокочувствительный 899.7 пмоль/л (17.8 - 173.0)
Конец пробы
• Триада Уиппла: глюкоза плазмы крови 2,32 ммоль/л +
симптомы гипогликемии + купирование гипогликемии.
31.01.2024 в 19:00
Результаты пробы • Глюкоза плазмы 2,32 ммоль/л;
• Инсулин высокочувствительный 77,0 пмоль/л;
с 72-часовым
• С-пептид в сыворотке (плазме) крови 1,83 ng/ml.
голоданием
Подтвержден органический гиперинсулинизм.

7.

Топическая диагностика
УЗИ ОБП (02.02.2024): УЗ признаков патологии паренхиматозных органов не
выявлено.Правосторонний нефроптоз 2 ст. Очаговые образования не лоцируются.
ПЭТ-КТ с 68GA-DOTA-TATE (05.02.2024):
-ПЭТ/КТ признаки фокальной гиперэкспрессии соматостатиновых
рецепторов 2 типа в хвосте поджелудочной железы без структурных
изменений по данным нативных КТ-изображений — наиболее вероятно,
соответствует НЭО (размерами ~17х12 мм).
-TATE- позитивное гиподенсное образование, по задней поверхности средней
трети левой доли щитовидной железы — дифференцировать между образованием
левой доли щитовидной железы и образованием левой паращитовидной железы.
-Кардиомегалия. Диффузно неравномерно повышенное накопление 68Ga-DOTATATE в миокарде левого желудочка – нельзя исключить проявления
воспалительного процесса.

8.

Для исключения метастазирования инсулиномы выполнено ПЭТ/КТ с F18-ФДГ (14.02.24):
- ПЭТ/КТ данных о наличии очагов патологического
гиперметаболизма глюкозы в пределах разрешающей способности
метода не получено.
- Метаболически неактивное гиподенсное образование, по задней
поверхности средней трети левой доли щитовидной железы —
дифференцировать между образованием левой доли щитовидной железы,
образованием левой паращитовидной железы, лимфатическим узлом.
Соотносить с клинико-лабораторными данными, результатами УЗИ
щитовидной железы и паращитовидных желез.
- Кардиомегалия.

9.

С учетом гиперфиксации 68GA-DOTA-TATE образованием ПЖ, а также с учетом планирующихся
оперативных вмешательств на поджелудочной железе, тенденции к гипогликемии (минимально до 2,0
ммоль/л) в отсутствии приемов пищи, с 08.02.24 инициациирована терапии р-ром Октреотид (50
мкг 2 раза в день)
В последующем нормализацией уровня гликемии, эпизоды гипогликемии не рецидивировали.
Глюкоза,
ммоль/л
Среднесуточная концентрация глюкозы, ммоль/л
10
9,45
9
Р-р Октреотид 50 мкг 2 р/д
8
7
6,8
5,9
6
5,93
6
5,9
12.02.2024
14.02.2024
5,8
5
3,74
4
3
3,74
3,6
3,58
3,7
3,7
3,72
2,37
2
1
0
0
31.01.2024
02.02.2024
04.02.2024
06.02.2024
08.02.2024
10.02.2024

10.

- Хирургическая резекция является золотым стандартом лечения локализованных
инсулиномы.
- SSA могут снижать уровень инсулина и предотвращать эпизоды гипогликемии у пациентов
с прогрессирующими инсулиномами.
- Экспрессия SSTR может быть ограничена в инсулиномах.
- SSA также снижает секрецию глюкагона, что может парадоксальным образом усугубить
гипогликемию.
- Рекомендуется провести тест с октреотидом короткого действия под тщательным контролем
уровня глюкозы для оценки эффекта на уровень глюкозы.
- В случаях прогрессирующей инсулиномы с гипогликемией, не поддающейся лечению
октреотидом или ланреотидом, можно попробовать пасиреотид, воздействующий на все
рецепторы соматостатина, не по назначению. В нескольких отчетах о случаях наблюдалось
улучшение состояния при гипогликемии после начала приема пасиреотида.

11.

- У пациентов с инсулиномой в качестве медикаментозной
терапии первой линии применяется диазоксид.
- В случае инсулиномы аналоги соматостатина эффективны в
40–50% случаев.
- В настоящее время существует множество других вариантов,
если диазоксид не помогает контролировать гипогликемию. К ним
относятся пасиреотид, эверолимус, бета-блокаторы, а при
злокачественных инсулиномах — PRRT (радионуклидная терапия
пептидных рецепторов).

12.

Обращает на себя внимание отягощенный кардиологический анамнез:
гипертоническая болезнь II стадии, риск 3. Синдром соединительнотканной дисплазии сердца. Кардиомегалия. Пролапс створок МК. МН II
степени. Частая одиночная ЖЭ. Пароксизмальная неустойчивая ЖТ.
Относительная ТН II ст. Легочная гипертензия 2 ст. ХСН II ФК.
ЭХО-КГ (01.02.2024): Дилатация обоих предсердий. Расширение ПЖ.
Утолщение стенки ЛЖ. ИММЛЖ увеличен. Концентрическая
гипертрофия без дилатации левого желудочка. ФВ ЛЖ по Симпсону 66 %.
Диастолическая дисфункция ЛЖ 2 ст. Аорта уплотнена. Створки МК и ТК
легко миксоматозно изменены, пролабируют в предсердия, пролапс 2 ст.
АН-0ст. МН-2ст. ТН-2ст. ПН-1ст. Расширена ЛА. Расчетное сист. давление
в ЛА повышено.

13.

В ходе ХМ ЭКГ от 01.02.24 (на терапии т. Бисопролол 1,25 мг)
зарегистрированы очень частые желудочковые ЭС 548 в час (12 %
комплексов), пароксизмы предсердной тахикардии (66 эпизодов), эпизод
пароксизмальной желудочковой тахикардии, 2732 эпизода комбинации
желудочковых и наджелудочковых ЭС.
После увеличения дозировки т. Бисопролол до 2,5 мг при повторном ХМ
ЭКГ от 12.02.24 – минимальный положительный эффект: уменьшение
числа пароксизмов предсердной тахикардии до 35 эпизодов, 1457 эпизодов
комбинации желудочковых и наджелудочковых ЭС; влияние на
желудочковые ЭС без значимого эффекта.

14.

- Механизмы, с помощью которых гипогликемия вызывает НРС, до конца не изучены.
- Предполагается, что гипогликемия снижает сегмент ST, сглаживает волну T,
укорачивает интервал PR и удлиняет интервал QT.
- Гипогликемия может влиять на атриовентрикулярную проводимость,
деполяризацию желудочков и реполяризацию желудочков.

15.

Предполагаемый механизм развития сердечной
аритмии, вызванной гипогликемией:
Во время бодрствования повышение уровня
катехоламинов во время гипогликемии приводит к
увеличению ЧСС и интервала QTc, что является
фактором риска развития желудочковой аритмии.
Ночью симпатоадреналовая реакция менее выражена.
Ночью имеет место повышенная активность
блуждающего нерва, что приводит к брадикардии.
Доклинические исследования показали, что
брадикардия может быть первым этапом,
ведущим к полной атриовентрикулярной блокаде
и остановке сердца при тяжёлой гипогликемии.

16.

Лабораторные исследования
Для дифференциальной диагностики причин НРС оценен ТТГ - 2.73мМЕ/л (0.27 — 4.20), эутиреоз.
Для исключения других причин гипогликемии у пациентки также оценены:
• Соматотропный гормон 2.22 нг/мл (0.13 – 9.88), ИПФР-1 — 70,8 нг/мл, в референсе. Дефицит гормона
роста исключен.
• Кортизол (утро) - 451.80 нмоль/л (171.00 – 536.00), надпочечниковая недостаточность исключена.
Для исключения синдрома MEN-1 оценен фосфорно-кальциевый обмен:
• Кальций ионизированный - 1.21 ммоль/л (1.11 – 1.29)
• Кальций, скорректированный на альбумин - 2,25 ммоль\л (2.15 - 2.65) - нормокальциемия.
• Паратиреоидный гормон 57.09 пг/мл (15.00 - 65.00) - референс.
Данных за гиперпаратиреоз в рамках MEN-1 не получено.

17.

КОНСИЛИУМ
Пациентка обсуждена с директором института эндокринологии НМИЦ им.Алмазова
проф. Гриневой Е.Н., зав. НИЛ клинической эндокринологии проф, д.м.н. Кароновой
Т.Л., зав. НИЛ диабетологией д.м.н Бабенко А.Ю., к.м.н. Лаевской М.Ю., зав. НИЛ
эндокринных заболеваний у беременных Поповой П.В., к.м.н. Далматовой А.Б.,
совместно с зав.отд. Белоусовой Л.В., леч. врачом Погольша Е.В.: пациентка с
представлением об инсулиноме хвоста поджелудочной железы по клинико-лабораторным и
инструментальным
данным
(ПЭТ/КТ
признаки
фокальной
гиперэкспрессии
соматостатиновых рецепторов 2 типа в хвосте поджелудочной железы размерами ~17х12 мм,
без структурных изменений по данным нативных КТ-изображений — наиболее вероятно,
соответствует НЭО). Учитывая отягощенный сердечно-сосудистый анамнез (МН 2 ст на
фоне соединительно-тканной дисплазии сердца, пролапса МК. Частая одиночная ЖЭ.
Пароксизмальная неустойчивая ЖТ. Относительная ТН II ст. Легочная гипертензия 2 ст.
ХСН II ФК), ответ на терапию р-р Октреотид в небольшой дозировке (50 мкг*2р/сут) в
виде отсутствия гипогликемий, рекомендовано консервативное лечение аналогами
соматостатина, контроль СМ-ЭКГ через 3 мес на фоне эугликемии, повторное решение
вопроса о необходимости оперативного вмешательства.

18.

Выполнено контрольное ПЭТ/КТ с 68GA-DOTA-TATE (22.10.24): по сравнению с ПЭТ/КТ от от
05.02.2024:
- ПЭТ/КТ-признаки фокальной гиперэкспрессии соматостатиновых рецепторов 2 типа в
хвосте поджелудочной железы без структурных изменений по данным нативных КТизображений — наиболее вероятно, соответствует НЭО с прежними сцинтиграфическими
размерами ~17х12 мм, SUVlbm max=22,40 (ранее 24,50).
- Кардиомегалия.
- Гиподенсное образование по задней поверхности средней трети левой доли щитовидной
железы с минимальной экспрессией соматостатиновых рецепторов 2 подтипа —
дифференцировать между образованием левой доли щитовидной железы и образованием левой
паращитовидной железы.
ПЭТ/КТ с 68Ga-ДОТА-NOC от 02.04.25:
- ПЭТ/КТ-картина соответствует НЭО хвоста поджелудочной железы. ПЭТ/КТ-признаков
регионарного и отдаленного метастазирования в пределах разрешающей способности
метода не выявлено.
- Гиподенсное образование по задней поверхности средней трети левой доли щитовидной
железы без экспрессиеи соматостатиновых рецепторов 2,3,5 подтипов.
При сопоставлении с ПЭТ/КТ с [68Ga]-ДОТАТАТЕ от 21.10.2024 без убедительной динамики.

19.

На фоне терапии р-ром Октреотид Лонг 20 мг в 28 дней в течение 1 года
пациентка отмечает значительное улучшение состояния в виде отсутствия
гипогликемий и эпизодов синкопе.
Гликемия в течение дня 4,5-5,0 ммоль/л.
ХМ-ЭКГ от 04.09.24: желудочковые ЭС 50 в час (ранее 548 в час), значимо
меньше эпизодов комбинации желудочковых и наджелудочковых ЭС – 181
(ранее 2732), 1 эпизод пароксизма предсердной тахикардии.

20.

Выводы
• Выбор медикаментозного лечения инсулиномы в данном клиническом случае
обусловлен наличием у пациентки отягощенного анамнеза со стороны сердечнососудистой системы.
• С учетом наличия гиперэкспрессии соматостатиновых рецепторов 2 типа по
данным ПЭТ-КТ с 68GA-DOTA-TATE было инициировано лечение
октреотидом, при этом имело место улучшение контроля гликемии, эпизодов
гипогликемии на фоне терапии не было зарегистрировано.
• Учитывая аритмогенный эффект, пациентов с инсулиномами следует относить к
группе риска развития нарушений ритма сердца, что требует мониторирования
ЭКГ и терапии антиаритмическими препаратами.