Иммунофизиология и иммунопатология репродукции

1. Иммунофизиология и иммунопатология репродукции

2 курс, лечебный факультет

2. Иммунологически привилегированные органы (органы, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения)

• Классические иммунологически
привилегированные органы:
- внутренние камеры глаза
- головной мозг
- семенники
- яичники
- волосяные фолликулы
- беременная матка
Существование в организме иммунологически
привилегированных зон связано с необходимостью
предотвращения воспалительной реакции, обусловленной
иммунными механизмами повреждающими органы сильнее
патогенов.

3. Особенности иммунологически привилегированных органов

1. Изоляция (на локальном уровне):
- тканевой барьер (образован эндотелиальными,
мезотелиальными или эпителиальными клетками)
- отсутствие лимфооттока (в иммунную систему не
2.
поступает информация об антигенном составе этих
органов)
Иммуносупрессия (на локальном уровне):
- дефицит АПК
- наличие локальных иммуносупрессорных
факторов
гуморальных: ЦК – ТРФβ, ИЛ-10; гормоны и нейропептиды
соматостатин, кальцитонин, АКТГ, меланоцитстимулирующий
гормон; система комплемента
клеточных: большое число Тreg, низкое содержание АПК,
экспрессирующих молекулм МНС 2 класса

4. Особенности иммунологически привилегированных органов (продолжение)

3. Иммунорегуляция (на системном уровне):
- системная толерантность
- регуляторные Т-лимфоциты
- экспрессия на клетках тканевых
барьеров FasL - молекул, индуцирующих
апоптоз – (при образовании и проникновении
ЦТЛ в момент преодоления тканевого барьера
они через FasL получают сигнал к апоптозу)

5.

В настоящее время понятие «иммунологически
привилегированных зон» расширено, в них включены:
- слизистая оболочка кишечника (иммунный
ответ запускается избирательно против
патогенов, но не против комменсалов и
антигенов пищи)
- опухоли (иммунный ответ на антигены
опухоли блокируется сложными механизмами)
- развивающийся плод (аутотрансплантат) –
генетические различия матери и плода
благоприятствуют нормальному течению
беременности

6.

Оплодотворение- иммунный процесс,
представляющий специфическое взаимное
распознавание поверхностных детерминант на
яйцеклетке и сперматозоиде.
«Феномен оплодотворения есть реакция
антиген-антитело» (F.Lillie, 1912)

7. История открытия мужских половых клеток

• Сперматозоиды были открыты в 1678 г.
микроскопистами А. Ван Левенгуком и Н.
Хартсекером.
• Левенгук первоначально считал их
«паразитическими животными», живущими в
сперме (отсюда происходит название
сперматозоиды (sperma – семя, зерно; zoos –
животные)
• Позднее оба автора пришли к мысли, что
каждый спермий содержит преформированное
животное, а самка только предоставляет
«питательную почву» для его развития.
• Роль, выполняемая спермием в процессе
оплодотворения, была выяснена только в XIX
столетии.

8.

1826 г. - открытие
яйцеклетки
млекопитающих русским
эмбриологом Карлом Бэром

9. Зрелый сперматозоид имеет длину до 50—60 мкм, состоит из головки, шейки и хвостовой части.

Головка сперматозоида, имеющая овальную форму,
содержит ядро, окруженное тонким слоем
протоплазмы.
В результате колебательных движений хвостовой
части сперматозоиды способны совершать
самостоятельные движения со скоростью 2-3
мм/мин.
Способность к движениям сперматозоиды получают
после их контакта с секретом семенных пузырьков
и предстательной железы - семенной жидкости.

10. Антигены сперматозоидов и семенной плазмы

• групп крови - АВО
• тканевой совместимости - HLA I и II
класса
• дифференцировочные - T/t антигены
• рецепторы к Fc IgG
• оболочный SCA (Spermatozoa Coatiug
Antigen)
• Антиген МА-1

11. Характеристика МА-1 антигена сперматозоида

МА-1 Аг взаимодействует со
специфическим рецептором
блестящей оболочки яйцеклетки
Выраженность экспрессии рецептора к
МА-1 не постоянна и зависит от
многих факторов:
• Блокада рецептора эндогенными
белками
• Удаление рецептора различными
ферментами
• Подавление экспрессии рецептора
стрессовыми факторами

12. Яйцеклетка – женская половая клетка, округлой формы, диаметром примерно 130 мкм

• В цитоплазме яйцеклетки (ооплазме)
содержатся совокупность питательных
веществ — желток.
• Снаружи яйцеклетка покрыта
непроницаемой для макромолекул и
лимфоцитов блестящей оболочкой
• Яйцеклетки образуются в результате
оогенеза под контролем гонадотропных
гормонов (ФСГ, ЛГ), стероидных гормонов
(эстрогенов, андрогенов, прогестерона)

13. Антигены яйцеклетки:

• антигены HLA
• дифференцировочные T/t антигены
• специфические
• антигены прозрачной зоны

14. Биологические функции прозрачной зоны яйцеклетки

• защита фолликулярных ооцитов
• связывание сперматозоидов в начальной стадии
фертилизации
• предупреждение полиспермии
• осмотическая регуляция яйцеклетки и
развивающегося эмбриона
• ограничение и защита яйцеклетки и эмбриона в
яйцеводе и матке
• участие в начальных стадиях имплантации

15. СИСТЕМА МЕСТНОЙ ЗАЩИТЫ СЛИЗИСТЫХ РЕПРОДУКТИВНОГО ТРАКТА

Гистогематические барьеры слизистых оболочек:
«Экологические ниши»: - плоский влагалищный эпителий
- цилиндрический эпителий шейки матки
- цервикальные железы
Нормальная микрофлора влагалища и шейки матки
(лактобактерии, бифидобактерии и другие).
ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ:
Иммуноглобулины
(IgM, IgG, IgA, sIgA)
Цитокины (ИФН)
Комплемент
Лизоцим, β-лизины
Лактоферрин
Трансферрин
Фибронектин
Альбумины
КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ:
Лимфоциты (T, B, NK)
Макрофаги
Нейтрофилы
Эпителиальные клетки

16. Плацента

обеспечивает:
• обмен веществ между матерью и плодом
• защищает плод от инфекционных агентов и
от иммунной системы матери
• гормональную подготовку к родам и
последующей лактации.
• гормоны плаценты, ее растворимые и
фиксированные иммуносупрессорные факторы,
почти полная механическая непроницаемость
для лимфоцитов и материнских антител
делают ее уникальным иммунорегуляторным
барьером.

17.

18. Функции плаценты (обеспечение иммунологического равновесия между матерью и плодом)

1. Обменная (транспортная) функция
• транспорт IgG к плоду
• доставка в кровь матери продуцируемого
плодом α-фетопротеина, эстрогенов и
ГКС, синтезируемых надпочечниками
плода, клеток трофобласта, лейкоцитов
и эритроцитов

19. Функции плаценты (продолжение)

2. Барьерная функция (предохранение эмбриона от
вредных воздействий со стороны организма матери)
• Сорбция анти-HLA-антител, направленных
против отцовских HLA-антигенов
(анти-HLA-антитела не проявляют
цитотоксической активности по отношению к
трофобласту за счет инактивации С3конвертазы системы комплемента)

20. Функции плаценты (продолжение)

3. Иммунорегуляторная функция
(осуществляется путем синтеза гормонов с
иммуносупрессивной активностью, необходимых для
поддержания иммунологического равновесия в
системе мать-плод)
Цитокины (ИЛ-10, ГМ-КСФ)
Простогландин Е2 (ингибирует активность
рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах)
Хорионический гонадотропин (ингибирует
процессинг и презентацию Аг макрофагами)
Трофобластический бета1-гликопротеин
Плацентарный лактоген
Прогестерон индуцированный фактор
Альфа-фетопротеин

21. Иммунные механизмы, обеспечивающие выживание и нормальное развитие плода (полуаллогенного трансплантата)

• отсутствие на клетках трофобласта
классических Аг HLA I и II классов
• сдвиг функционального баланса Т-хелперов в
сторону клеток 2 типа (Тх2)
• иммунорегуляторная роль плаценты,
обеспечивающая иммуносупрессивный фон в
организме матери

22. Механизмы толерантности матери к плоду

1. анти-HLA-антитела (не оказывают
цитотоксического эффекта на плацентарную
ткань за счет присутствия на поверхности
трофобласта факторов, инактивирующих С3конвертазу→не активируется комплемент→ не
реализуется цитотоксическое действие антиHLA-антител
2. Особенностями трофобласта (экспрессия на его
клетках молекул «неклассического» HLA-G локуса,
ингибирующих рецепторы ЕК-клеток, их
киллинговый эффект по отношению к
трофобласту
3. Синтез IgG антител (блокирующих антител) в
организме беременной против специфических
антигенов трофобласта, предохраняющих его от
иммунных реакций матери

23. Факторы иммуносупрессии при беременности:

1Фактор . ранней беременности (ФРБ) – появляется сразу
после оплодотворения яйцеклетки, тормозит
распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки.
ФРБ-α (продуцируется на яйцеводах и фиксируется на
лимфоцитах)
ФРБ-β (синтезируется желтым телом)
2. Антиген TLX (трофобласт-лимфоцитперекрестный
антиген), сенсибилизация к которому создает необходимый
фон для развития механизмов супрессии.
3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов HLA I
класса (препятствуют созреванию трофобластических Ткиллеров)
4. Наличие на трофобласте антигенов HLA-G локуса
(способствуют созреванию Т-супрессоров, подавлению функции
ЕК-клеток)
5. Супрессия функции макрофагов

24. Факторы иммуносупрессии при беременности (продолжение)

6. Барьерная функция плаценты
7. Роль плаценты, как сорбента HLA-антител
8. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к
локальной иммуносупрессии за счет ХГТ, плацентарного
лактогена, прогестерониндуцированного фактора (подавляет
функцию ЕК-клеток, ФНО-α; усиливает функцию Тх-2,
продукцию ГКС, ТРФ-β, ПГЕ-2)
9. Онкофетальный α-фетопротеин, обладающий мощным
иммуносупрессивным потенциалом
10. Усиление функции Тх-2 – повышение продукции ИЛ-4,
ИЛ-10, блокирующих антител (IgG1)
11.Снижение функции Тх-1 – уменьшение продукции ИЛ-2,
ИФН-γ, ФНО-α, цитотоксических IgG2, оказывающих
цитопатогенный эффект на клетки трофобласта.

25. Супрессорный иммунитет при беременности обеспечивается:

увеличением популяции клеток - супрессоров
(специфических - действующих против МНС антигенов плода отцовского происхождения;
неспецифических - гормонозависимых)
продукцией супрессорных факторов
местной иммуносупрессией

26. Бесплодие и привычное невынашивание беременности

27. Иммунологические критерии невынашивания беременности

наличие не менее 3-х самопроизвольных
выкидышей в анамнезе без установленной
этиологии, отсутствие детей в данном браке
совпадение (гомозиготность) супругов не
менее чем по двум HLA-антигенам
ослабленный иммунный ответ лимфоцитов
беременной на аллоантигены мужа и плода
высокий титр противоспермальных антител
наличие аутоиммунных реакций, направленных
против антигенов прозрачной зоны яйцеклетки.
снижение супрессорной активности сыворотки
беременной.

28. Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия

Бесплодие в браке может быть обусловлено
следующими иммунными факторами:
• Вторичным иммунодефицитом у жены (инфекция
→воспаление→нарушение эндокринно-иммунных
взаимодействий →ВИД)
• Антиспермальным - антигаметным иммунным
конфликтом (воспаление →активация местного
иммунитета →снижение иммуносупрессивных
свойств семенной плазмы); генетическая
предрасположенность иммунной системы женщины
к усиленному антителосинтезу
• Повышенной степенью гистосовместимости
между супругами (относительное бесплодие)

29. Лечение невынашивания беременности

- трансплантация кожного
лоскута от мужа
- предварительная внутрикожная
иммунизация взвесью
лимфоцитов мужа

30. Трансплантация кожного лоскута от мужа

• Подсадка кожного лоскута осуществляется как
перед планируемой беременностью, так и в сроки
до 6—8 недель беременности и повторно до 14—
15недель.
• Техника выполнения: на плече беременной
рассекается кожа до подкожной клетчатки,
формируется карман величиной 1 х 1,5 см; в карман
подшивается лоскут кожи.
• Приживание кожного лоскута наблюдается в
течение 2-3 недель, затем он отторгается.
• В данном случае положительный эффект
достигается благодаря дополнительной
изосенсибилизации жены HLA – антигенами мужа
как I, так и II класса, которые экспрессированы на
клетках эпителия кожного лоскута.

31. Внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа

• Проводится сразу же после окончания менструации.
• Принцип метода: лимфоциты периферической крови мужа
(не менее 200 млн), вводятся женщине внутрикожно в 10—15
точек на плече либо в межлопаточной области.
• Иммунизацию проводят в течение 2-3 циклов перед
планируемой беременностью.
• В случае привычного невынашивания повторяют на 6-й и 12
неделях беременности.
• Иммунизация способствует повышению степени
сенсибилизации к HLA-гаплотипу мужа и формированию
супрессорного механизма, защищающего зиготу (плодное
яйцо) от цитотоксических антител матери.