Обмен липидов в тканях

1.

ОБМЕН ЛИПИДОВ В ТКАНЯХ

2.

Липолиз жировой ткани (мобилизация жиров)
– ступенчатый гидролиз сложноэфирных связей
ТАГ под действием специфических тканевых липаз
с образованием глицерола и ВЖК. Протекает в
постабсорбтивном периоде, при голодании и
активной физической работе.
Триацилглицероллипаза является
лимитирующим ферментом липолиза. Она имеет
две формы: фосфорилированную (активную) и
нефосфорилированную (неактивную).

3. Реакции липолиза

СН2–О–СО–R1
СН2–ОН
ТАГ-липаза |
|
CН–О–СО–R2
|
CН–О–СО–R2
- R1–CООН
СН2–О–СО–R3
ТАГ
ДАГ-липаза
|
- R3–CООН
СН2–О–СО–R3
ДАГ

4. Реакции липолиза (продолжение)

CН2 – ОН
|
CН – О – СО – R2
|
CН2 – ОН
МАГ
МАГ-липаза
- R2 – CООН
CН2 – ОН
|
CН – ОН
|
CН2 – ОН
Глицерол

5. Регуляция липолиза

Активируют липолиз:
Глюкокортикоиды, глюкагон, СТГ, АКТГ, тироксин,
липотропин гипофиза, цАМФ
Ингибирует:
инсулин

6.

Транспорт ЖК в митохондрии
• ЖК с короткой и средней цепью (от 4 до 12 атомов С)
могут проникать в матрикс митохондрий путём
диффузии. Активация этих ЖК происходит ацил-КоА
синтетазами в матриксе митохондрий.
• ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле
(ацил-КоА синтетазами на внешней мембране
митохондрий), а затем переносятся в матрикс
митохондрий специальной транспортной системой с
помощью карнитина.
•Карнитин поступает с пищей или
синтезируется из лизина и
метионина с участием витамина С.
L-карнитин

7.

Транспорт ЖК в митохондрии
Цитоплазма
HS-KoA
O
R
C
OH
Жирная кислота
O
R
C
АТФ
АМФ+ФФн
ацил-КоА-синтетаза
O
SKoA
Ацил-SKoA
O
R
C
OH
Жирная кислота
АТФ
АМФ+ФФн
ацил-КоА-синтетаза
C
Карнитин
Карнитинацилтрансфераза 2
O
R
«-» Малонил-КоА
Карнитинацилтрансфераза 1
Карнитин
HS-KoA
НS-КоА
O
SKoA
Ацил-SKoA
β-окисление
НS-КоА
Матрикс митохондрии

8. Активация жирных кислот

НS-КоА
R COOH
АТФ
АМФ + РРi
ацил-КоАсинтетаза
2 R
CO ~ SKoA
ацил-КоА

9. ТРАНСПОРТ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В МИТОХОНДРИИ

+
N (СН3)3
НS-КоА
СН 2
СН2
R CO ~ SKoA +
ацил-КоА
СН OH
СН2
COOH
цитоплазма
ацилкарнитинтрансфераза
цитоплазматическая
карнитин
НS-КоА
ацил-КоА
СН2
COOH
карнитин
COOH
N (СН3)3
СН2
СН2
СН OH
СН 2
+
+
R CO~ SKoA +
СН О ОС R
ацил-карнитин
матрикс
митохондрии
N (СН3 ) 3
N (СН3 )3
ацилкарнитинтрансфераза
митохондриальная
СН О ОС R
СН2
COOH
ацил-карнитин

10. β-ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

R СН2 СН2 CO ~ SKoA
ацил-КоА
дегидрогеназа
ФАД
ФАДН2
R СН СН CO ~ SKoA
еноил-КоА
гидратаза
Н2О
R СН СН2 CO ~ SKoA
OH
гидроксиацил-КоА
2 АТФ

11.

R CH СН2 CO ~ SKoA
OH
гидроксиацил-КоА
НАД+
дегидрогеназа
3 АТФ
НАДН + Н+
R С СН2 CO ~ SKoA
O
тиолаза
кетоацил-КоА
НS-KoA
ЦТК
R CO~ SKoA
ацил-КоА (nС-2)
CH3 CO ~ SKoA
ацетил-КоА
следующий цикл β-окисления
12 АТФ

12.

пальмитил-КоА C=16
R
R
H2
C
O
H2
C C
H
C
O
C
Реакции β-окисление ЖК
Ацил-КоА
C=16,14,12,10,8,6,4
ФАД
Ацил-КоА ДГ
ФАДН2
7 ФАДН2
H
C
SKoA
SKoA
ЦПЭ
Еноил-КоА
14 АТФ
Н2О
Еноил-КоА гидратаза
ОН
R CН
O
H2
C C
Оксиацил-КоА
НАД+
7 циклов
Оксиацил-КоА ДГ
НАДН2
О
R
SKoA
O
H2
C C
C
SKoA
7 НАДН2
ЦПЭ
Кетоацил-КоА
21 АТФ
НSKoA
C=14,12,10,
8,6,4
Кетоацил-КоА тиолаза
O
R
131 АТФ
C
O
SKoA
Ацил-КоА C = 2
H3C
C
SKoA
ЦТК
ЦПЭ
8 Ацетил-КоА
96 АТФ

13. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ВЫХОД β-ОКИСЛЕНИЯ

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ВЫХОД βОКИСЛЕНИЯ
энергетический выход = n/2 . 12 + (n/2 - 1) . 5
- 1, где
• n – количество С-атомов в жирной кислоте;
• n/2 – количество молекул ацетил-КоА, образованных в
процессе β-окисления;
• 12 – количество АТФ, синтезирующихся при окислении ацетилКоА в ЦТК;
• (n/2 – 1) – количество циклов β-окисления;
• 5 – количество молекул АТФ, образованных в каждом цикле за
счёт двух реакций дегидрирования;
• 1 – затрата 1 молекулы АТФ на активацию жирной кислоты

14. Окисление ненасыщенных жирных кислот

∆3,4-Цис-∆2,3-Транс-еноил-КоАизомераза
…
β-окисление

15.

β-окисление насыщенной ЖК
с нечетным количеством атомов С
Последний цикл β-окисления сопровождается образованием не
Ацетил-КоА, а Пропионил-КоА с 3 атомами С.
COOH
H2C
CH 3
CO
АТФ АДФ+Фн
биотин
COOH
HC
CO
CH 3
COOH
CH 2
H3C CH
CO
H2C
В12
CO
ЦТК
CO2
SKoA
SKoA
SKoA
Пропионил-КоА
D-Метилмалонил-КоА L-Метилмалонил-КоА Сукцинил-КоА ЦПЭ
Пропионил-КоАМетилмалонил-КоА Метилмалонил-КоА
карбоксилаза
-рацемаза
-изомераза
6 АТФ
SKoA
Метилмалоновая кислота
Повреждение
ЦНС

16. Регуляция

β-окисление активируют: глюкагон, адреналин, ЖК, НАД+,
АДФ:
Голод, физическая нагрузка → ↑ глюкагон, ↑ адреналин →
↑липолиз ТАГ в адипоцитах → ↑ ЖК в крови → ↑ βокисление в аэробных условиях в мышцах, печени →
↑АТФ;
↑АТФ, ↑НАДH2
↑Ацетил-КоА → ↑ цитрат, ↑ЖК → ↓ гликолиз → ↑ экономию
глюкозы для нервной ткани, эритроцитов и т.д.
β-окисление ингибируют: инсулин, НАДH2, АТФ.
Пища → ↑ инсулин → ↑ гликолиз → ↑ Ацетил-КоА → ↑
синтез малонил-КоА и ЖК, ↑ малонил-КоА →
↓ карнитинацилтрансферазы I в печени → ↓ транспорт
ЖК в матрикс митохондрий → ↓ ЖК в матриксе → ↓ βокисление ЖК

17. Условия для -окисления жирных кислот

Условия для -окисления жирных кислот
• Аэробные условия в клетке
• Наличие переносчика карнитина (аминокислоты метионин, лизин
и витамин С необходимы для синтеза карнитина)
• Наличие витаминов: В1, В2, В3, В5
• Отсутствие ингибиторов для ферментов -окисления и ферментов
ЦТК (тиоловые яды)
• Отсутствие ингибиторов и разобщителей для дыхательной цепи
• Целостность митохондриальной мембраны

18. Синтез пальмитата

Гликолиз
Глюкоза
ПВК
НАДФН2
Ацетил-КоА
Малонил-КоА
Пальмитатсинтазный
комплекс
Пальмитиновая
кислота

19.

глюкоза
гл-6ф
цитоплазма
пальмитат
НАДФ+
пальмитат синтаза инд. инсулин
НАДФ+
НАДФН2
Малонил-КоА
ПФШ
фр-6ф
АДФ+Фн
НАДФН2
Ацетил-КоА карбоксилаза
СО2
пальмитоил-КоА,
HS-КоА адреналин,
АТФ глюкагон
АТФ
Ацетил-КоА
ПВК
НАДФН2 НАДФ+ НАДН+ НАДН2 АДФ+Фн
СО2
цитрат
малат
ЩУК
цитратлиаза
малик-фермент малат ДГ
инд. инсулин
ПВК
инд. инсулин
цитрат, инсулин
транслоказа
малат
митохондрия
ЩУК + Ацетил-КоА
цитрат синтаза
ЦТК
цитрат
изоцитрат
изоцитрат ДГ
АТФ, НАДН2
Сукцинил-КоА
а-КГ ДГ
АТФ, НАДН2
а-КГ
изоцитрат
НАДФ+
изоцитрат ДГ
инд. инсулин
НАДФН2
а-КГ

20. Ацетил-КоА карбоксилаза

АТФ
Ацетил-КоА
АДФ + Фн
биотин
СО2
+ Цитрат, инсулин
Малонил-КоА
- Адреналин, глюкагон,
- пальмитоил-КоА
2 стадии:
1. СО2 + биотин + АТФ → биотин-СООН + АДФ + Фн
2. ацетил-КоА + биотин-СООН → малонил-КоА + биотин
Регуляторная реакция синтеза пальмитата

21. СИНТАЗА ЖИРНЫХ КИСЛОТ (Пальмитатсинтазный комплекс)

22.

Синтаза жирных кислот
Полиферментный комплекс, катализирующий синтез жирных кислот (цитозоль).
1. Комплекс представляет собой димер, состоящий из двух идентичных
мономеров А и Б.
2. Мономеры А и Б в синтазном комплексе располагаются по принципу
«голова к хвосту».
3. Мономеры А и Б в синтазном комплексе не являются функциональными
единицами.
4. Каждый из мономеров включает 6 ферментов, катализирующих биосинтез
ВЖК и ацилпереносящий белок (АПБ).

23.

5. Реакционно-способная НS-группа фосфопантетеина АПБ одного
мономера находится в непосредственной близости от НS-группы цистеина
3-кетоацилсинтазы другого мономера.
6. Поскольку для проявления синтазной активности необходимо участие
обеих HS-групп, то в состав функциональной единицы синтазного
комплекса входят фрагменты обоих мономеров. При этом половина
одного мономера А взаимодействует с «комплементарной» половиной
другого мономера Б.

24.

7. Синтаза ЖК включает две функциональные единицы, поэтому
одновременно синтезируются две молекулы жирной кислоты.
8. Весь комплекс функционирует только в виде димера.
Роль: объединение всех ферментов синтеза ЖК в единый
полиферментный комплекс обеспечивает высокую
эффективность его работы и устраняет конкуренцию других
метаболических процессов, в результате чего достигается
эффект компартментализации.

25.

HS
HS
O
(R)H 3C
C
S
Ацил-АПБ
O
HOOC
Ацетил-КоА
ацетилтрансацилазный центр
НSKoA
HS
(R)H 3C
пальмитатсинтетазный
АПБ комплекс
C
O
H2
C C
Малонил-КоА
малонилтрансацилазный центр
НSKoA
S
Ацилмалонил-АПБ
S
кетоацилсинтазный центр
СО 2
HS
О
(R)H 3C
C
Кетоацил-АПБ
O
H2
C C S
НАДФН2
кетоацилредуктазный центр
НАДФ+
HS
ОH
(R)H 3C CH
O
H2
C C S
Оксиацил-АПБ
гидратазный центр

26.

НАДФ+
HS
ОH
(R)H 3C CH
Оксиацил-АПБ
O
H2
C C S
гидратазный центр
Н2О
HS
(R)H 3C
H
C
H
C
Еноил-АПБ
O
C S
НАДФН2
еноилредуктазный центр
НАДФ+
HS
(R)H 3C
H2
C
O
H2
C C S
тиоэстеразный центр
Ацил-АПБ
HS
R CООН
пальмитат
O
H2
C C
S
Ацил-АПБ
HS
Н2О
HS
(R)H 3C
H2
C
АПБ

27.

Первый
цикл синтеза ВЖК завершается образованием ацила,
состоящего из четырех углеродных атомов. Далее трансацилаза
переносит вновь образованный ацил от АПБ на HS-группу цистеина 3кетоацилсинтетазы, а новую молекулу малонил-КоА – на HS-группу
фосфопантетеина
АПБ,
затем
последовательно
осуществляются
реакции 2,3,4,5 и образуется следующий ацил, который длиннее
предыдущего на два углеродных атома. В результате семикратного
повторения цикла от реакции 1 до реакции 5 образуется молекула
пальмитоила (С=16), которая высвобождается из синтазного комплекса
шестым ферментом – тиоэстеразой (деацилазой).

28.

Источники, генерирующие НАДФН + Н+
1. Пентозофосфатный цикл (ПФЦ);
2. Изоцитратдегидрогеназа (цитозольная);
3. Малатдегидрогеназа («яблочный фермент»).

29.

Реакции элонгации и десатурации
жирных кислот

30.

31.

32.

1. Моноацилглицероловый путь синтеза ТГ и ФЛ
Только в энтероцитах
HS-KoA
O
R
C
OH
Жирная кислота
O
R
АТФ
АМФ+ФФн
ацил-КоА-синтетаза
C
O
SKoA
Ацил-SKoA
Ацилтрансфераза
2-МГ + Ацил~КоА → 1,2-ДГ + HS-КоА,
1,2-ДГ + Ацил~КоА → ТГ + HS-КоА
1,2-ДГ + ЦДФ-холин → лецитин + ЦМФ
1,2-ДГ + ЦДФ-этаноламин → кефалин + ЦМФ
В клетках слизистой оболочки тонкой кишки синтезируются в основном
видоспецифичные ТГ. Однако при поступлении с пищей ТГ с необычными жирными
кислотами, например бараньего жира, в адипоцитах появляются ТГ, содержащие
кислоты, характерные для бараньего жира (насыщенные разветвлённые жирные
кислоты).

33.

2. Глицерофосфатный путь синтеза ТГ и ФЛ
Основной путь синтеза липидов в организме
CH2OH
O
H
H
OH
OH
гликолиз
С
H
H
CH 2OH
H
O
H
OH
НАД+
НАДН2
CH 2OH
+ инсулин
С
Глицерол-ф ДГ
CH 2OPO 3H2
OH
глюкоза
ФДА
CH 2OPO 3H2
цитоплазма
Печень, адипоцит, мышцы
глицеро-ф
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
С
O
R1
С
O
R2
С
R3
ТГ
H2C
3 Н2О
ЛПЛ
АДФ
OH
Глицеролкиназа
печень, кишечник
O
+ HC OH
3 R C OH
Жирная кислота
кровь
H2C
OH
глицерин
C
АТФ
HS-KoA цитоплазма
O
R
OH
Печень, адипоцит O
OH
Жирная кислота
R
АТФ
АМФ+ФФн
ацил-КоА-синтетаза
C
O
SKoA
Ацил-SKoA

34.

O
CH 2OH
R-CO-SKoA
митохондрии
H
С
CH 2O
HS-KoA
OH
H
С
Ацилтрансфераза
CH 2OPO 3H2
C
OH
CH 2OPO 3H2
глицеро-ф
лизофосфатид
O
O
CH 2O
H
С
C
R
R-CO-SKoA
CH 2O
HS-KoA
OH
H
Ацилтрансфераза
CH 2OPO 3H2
С
C
O
R
O C
R
CH 2OPO 3H2
лизофосфатид
фосфатид
O
O
CH 2O
H
С
R
C
O
R
O C
R
CH 2OPO 3H2
фосфатид
Н2О
CH 2O
Н3РО4
+
фосфотидат
фосфогидролаза
H
С
C
O
R
O C
R
CH 2OH
1,2-ДГ

35.

O
CH 2O
H
C
O
C
O
R
O C
R
R-CO-SKoA
CH 2O
HS-KoA
H
Ацилтрансфераза
CH 2OH
ЦМФ
H2C
O
CH
O
C
H2C
R2 C O CH
O
R1
R
C
R
O
Холинтрансфераза
ЦМФ
O C
O
ТГ
ЦДФ-холин
ЦДФэтаноламин
R
CH 2O
1,2-ДГ
R2 C O
C
C
O
O
O
C
R1
O
H2C O P O CH2CH2N(CH3)3
OH
O
H2C O P O CH2CH2NH2
OH
L –Фосфатидилэтаноламин
L –Фосфатидилхолин
(Лецитин)