Рягин_Биоорганическая химия_ Лекция_3_ Просранственное строение_1

1.

УНИВЕРСИТЕТ «СИНЕРГИЯ»
МЕДИЦИНСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
ХИМИЯ
• Биофизическая и бионеорганическая
химия
• Биоорганическая химия
31.05.01 Лечебное дело
31.05.03 Стоматология
Семестр: 1/2 (экзамен)

2.

Рягин
Сергей
Николаевич
зав. кафедрой химии, профессор
кафедры химии Первого МГМУ им. И.М.
Сеченова, доктор педагогических наук,
член-корреспондент Российской
Академии Естествознания, Почетный
работник образования РФ
Персональный сайт: https://doend.ru
Электронная почта: ryagin_sn@mail.ru

3.

ЛЕКЦИЯ 3.
1.
ТЕОРИЯ ПРОСТРАНСТВЕННОГО СТРОЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Пространственное строение органических соединений: общая
характеристика
2. Конформационная изомерия алициклических соединений
3. Конформационная изомерия циклических соединений
4. Энантиомеры. Причины существования энантиомеров.
5. Оптическая активность энантиомеров и ее определение.
6. Рацематические формы. Методы разделения рацематических форм.
7. Номенклатура энантиомеров
8. σ-Диастереомеры
9. π-Диастереомеры
10. Пространственное строение и биологическая активность

4.

Теория пространственного строения (стереохимическая)
была разработана независимо друг от друга Я.Х. ВантГоффом и Ле Белем (1874) и существенно дополнила
теорию А.М. Бутлерова. Эта теория позволяет перевести
двухмерное восприятие строения молекулы в
трехмерное пространство, объяснить влияние
пространственного строения на свойства.
Пространственное строение расположение атомов, составляющих
молекулу в пространстве
Конфигурация – устойчивое
расположение атомов в
пространстве
Конформация - неустойчивое
расположение атомов в пространстве в
результате вращения одной части молекулы
относительно другой вокруг σ-связей
● Признак идентичности в геометрии: совпадение множества точек, которое образует
фигуру.

5.

Влияние типа гибридизации на пространственной строение фрагментов и
молекулы в целом
Согласно современным стериохимическим представлениям: пространственное
строение определяется типом гибридизации атома углерода и других органогенов,
образующих органическое соединение.
sp3 гибридизация
sp2 гибридизация
sp гибридизация
обуславливает
тетраэбрический фрагмент
обуславливает
плоский фрагмент
обуславливает
линейный фрагмент
● если соединить
заместители, которые
соединяются с углеродом, то
получим тетраэдр;
● угол между связями,
близкий к 109° 28′;
● конфигурация атома
углерода называется
тетраэдрической.
● если соединить
● если соединить
заместители, которые
соединяются с углеродом, то
они будут расположены в
одной плоскости ;
● угол между связями,
близкий к 120°.
● конфигурация атома
углерода называется
плоскостной.
заместители, которые
соединяются с углеродом, то
они будут расположены по
одной линии;
● угол между связями,
близкий к 180°;
● конфигурация атома
углерода называется
линейной.

6.

Способы представления пространственного строения:
молекулярные модели
● Шаростержневые модели: атомы — разноцветные шарики,
химические связи — стержни. Они удобны для рассмотрения
валентных углов и вращения вокруг простых связей, однако они
не отражают относительных размеров атомов и межатомных
расстояний в молекуле.
● Модели Драйдинга: скелет молекулы, межатомные
расстояния в этих моделях пропорциональны истинным (в
масштабе 0,1 нм = 2,5 см).
● Полусферические модели Стюарта—Бриглеба: атомы разноцветные, частично срезанные шарики, радиус которых
пропорционален вандер-ваальсову радиусу атома (r1), а
расстояние от центра шарика до поверхности среза —
ковалентному радиусу(r2). Они удачно отражают реальные
молекулы, они не пригодны для рассмотрения валентных углов
между атомами и вращения вокруг простых связей.
● Для построения моделей используются различные
компьютерные программы, например Сhem 3D Ultra !
Молекула этан

7.

Способы представления пространственного строения: стериоформулы
● Стереохимические формулы: связи, расположенные в плоскости чертежа,
изображают обычной чертой; связи, находящиеся над плоскостью — жирным клином
или жирной чертой, а расположенные под плоскостью — штриховым клином или
пунктирной линией. Применяют для изображения конфигураций.
● Перспективные формулы отражают пространственное строение на плоскости с
учетом рассмотрения молекулы вдоль одной из углерод-углеродных связей,
которую непропорционально удлиняют.
По внешнему виду они напоминают «лесопильные козлы». Используют для
изображения конформаций молекулы.
этан

8.

Способы представления пространственного строения: стериоформулы
● Проекционные формулы Ньюмена: молекулу рассматривают в направлении
одной С—С-связи таким образом, чтобы атомы, образующие данную связь,
заслоняли друг друга. Из выбранной пары ближний к наблюдателю атом углерода
изображают точкой, а дальний — окружностью. Химические связи ближнего атома
углерода с другими атомами представляют линиями, берущими начало от точки в
центре круга, а дальнего — от окружности. Используют для изображения
конформаций молекулы.

9.

Способы представления пространственного строения: стериоформулы
● Проекционные формулы Фишера: модель молекулы располагают так, чтобы связи,
направленные к наблюдателю и на проекции будут образовывать горизонтальную линию, две
другие связи – удаленные от наблюдателя на проекции образуют вертикальную линию. Старший
заместитель всегда располагается сверху. Атом углерода при этом расположен в точке
пересечения вертикальной и горизонтальной линий и обычно не обозначается символом.
Применяют для изображения конфигураций.
СН3СНОНСООН
Молочная кислота
Проекции Фишера представляют собой плоское
изображение трёхмерной фигуры, поэтому на их
преобразования наложены определённые
ограничения. Разрешается производить две
следующие операции:
● менять местами два любых заместителя у
одного и того же атома углерода чётное число раз
(правило чётного числа перестановок);
● поворачивать проекционную формулу в
плоскости чертежа на 180°.
НООССНОНСНОНСООН
Винная кислота

10.

Пространственные изомеры (стереоизомерами) - вещества,
имеющие одинаковый состав и химическое строение, но
отличающиеся друг от друга их расположением в
пространстве
Конфигурационные изомеры стереоизомеры, отличающиеся друг
от друга только конфигурацией
молекул.
● Их можно выделить в виде
самостоятельно существующих
веществ.
Энантиомеры – стереоизомеры,
молекулы которых относятся друг к
другу как предмет и несовместимое с
ним зеркальное изображение.
• Они отличаются оптической и
биологической активностью
Конформационные изомеры стереоизомеры, представляющие собой
различные конформации.
• Существуют все вместе в виде единого
множества конформаций.
• Превращаются друг без нарушения
целостности молекул.
• Можно обнаружить высокочувствительными
физико-химическими методами, по
физическим и химическим свойствам не
отличаются
Диастереомеры- стереоизомеры,
молекулы которых не являются
энантиомерами.
• Они отличаются по физическим
свойствам

11.

Основные характеристики конформаций
Торсионный угол (ϕ) - угол поворота вокруг
σ-связей, образованный плоскостями в
которых лежат связи соседних атомов
четырехатомного фрагмента.
За минимальный отсчет торсионного угла
принимают 60о.
Потенциальная энергия (Е) – энергия,
которую необходимо сообщить молекуле
для преодоления напряжений
и
осуществления вращения вокруг σ-связей
● торсионное напряжение - отталкивание
электронных облаков противостоящих связей С-Н;
● ван-дер-ваальсовое напряжение –
обусловленное взаимодействием объемных
заместителей при сближении на расстояние,
приблизительно равное сумме их ван-дерваальсовых радиусов (СН3-, С2Н5- и т.д.);
● угловое (байеровское) напряжение –
напряжение, вызванное отклонением валентных
углов между атомами углерода в цикле от
нормального значения
Диаграмма зависимости потенциальной энергии от торсионного угла Е=f(ϕ)

12.

Конформации ациклических соединений: этан
Для этана характерны два вида
конформаций: заслоненная (Е mах)
и заторможенная (Е min)
заторможенная (Е min)
заслоненная (Е mах )
● в молекуле наблюдается торсионным напряжением, поэтому молекула существует
преимущественно в форме заторможенной конформации;
● молекула существует преимущественно в форме заторможенной конформации; разность
заторможенной и заслоненной конфигурации называется - энергетическим барьером (∆Е= ЕmахЕmin). ∆Е= 12 кДж/моль. Этот барьер легко преодолевается молекулой при обычных
температурах за счет энергии теплового движения

13.

Конформации ациклических соединений: бутан
При вращении вокруг связи С2—С3 более
устойчивыми являются:
Антиконформация (антиперепланарная) заторможенная конформация, в которой
объемные заместители максимально
удалены друг от друга (торсионный угол
равен 180°), называют. (Е min)
Гошконформация (синклинальная)заторможенная конформация с торсионным
углом между объемными группами, равным
60°.
● максимальную потенциальную энергию имеет заслоненная конформация
(синперепланарная) , в которой метильные группы расположены друг напротив друга.
Для этой конформации в потенциальную энергию вносит вклад, помимо торсионного
напряжения, также напряжение Ван-дер-Ваальса, обусловленное взаимодействием не
связанных друг с другом метильных групп.
● энергетического барьер ∆Е =25,5 кДж/моль; при 25 °С существует примерно на 70 % в
форме анти-конформера и на 30 % — гош-конформера.

14.

Следует отметить, что далеко не всегда заторможенная анти-конформация
обладает наибольшей устойчивостью. Для ряда органических соединений
энергетически более выгодными оказываются заторможенные гош-конформации. Так,
в молекуле этиленхлоргидрина ClСН2СН2ОН из-за образования внутримолекулярной
водородной связи между гидроксильной группой и атомом хлора более стабильной
является заторможенная гош-конформация:

15.

Конформации ациклических соединений с длинными цепями.
В длинных цепях атомов углерода вращение возможно между несколькими σ-связями.
Углеродная цепь в этом случае может принимать разнообразные геометрические формы.
Клешневидная
Нерегулярная
Зигзагообразная
(термодинамически выгодная)

16.

Конформации алициклических соединений:
малые неустойчивые циклы (С3-С4)
Циклопропан
● содержит трехчленный цикл, представляющий собой
равносторонний треугольник с внутренними
валентными углами, равными 60°;
● все атомы водорода находятся в заслоненном
положении;
● несмотря на сильные угловое (109,5°-60°=49,5°) и
торсионное напряжения, система эта настолько
жесткая, что поворот метиленовых групп вокруг σсвязей (более точно: «банановых связей») невозможен
и поэтому у циклопропана нет конформаций.
Циклобутан
● содержит четырехчленный цикл с внутренними
валентными углами, равными 90°;
● торсионное и угловое напряжение (109,5°-90°=19,5°)
кольца несколько снижается за счет поворота метиленовых
групп вокруг связи С—С и выведения из плоскости.
●атомы водорода оказываются уже не в заслонённом, а в
несколько скошенном положении;
● Циклобутановое кольцо может принимать неплоскую,
«сложенную» форму: один атом углерода при этом
располагается выше или ниже плоскости (на 25°) в которой
находятся три других атома углерода.
● Энергетический барьер ∆Е=110 кДж/моль взаимных
переходов очень невелик, поэтому циклобутан считают
практически плоским.

17.

Конформации алициклических соединений:
обычные устойчивые циклы (С5-С6)
Циклопентан
● содержит пятичленный цикл с внутренними валентными углами, равными 108°, что
близко к нормальному значению.;
● угловое напряжение практически отсутствует (109,5°-108°=0,5), но проявляется торсионное
напряжение, которое снижается за счет перехода цикла в неплоскую конформацию
«конверт». В этой конформации, один из атомов углерода выходит из плоскости, в которой
расположены остальные четыре атома;
● выходящим из плоскости может оказаться любой из пяти атомов (существуют в виде 5
конформеров с одинаковой энергией); цикл поэтому как бы находится в постоянном
волнообразном движении.

18.

Конформации алициклических соединений:
обычные устойчивые циклы (С5-С6)
Циклогексан
● содержит шестичленный цикл с внутренними валентными углами, равными 120°;
● угловое напряжение практически отсутствует, но проявляется торсионное напряжение, которое снижается за
счет перехода цикла в неплоские конформации;
● конформация «кресло» (обозначают буквой «С», от анг. сhаir - кресло): наиболее услойчивая (Еmin) ,т.к. в ней
все атомы водорода и углерода находятся в заторможенной конформации, что исключает торсионное
напряжение. Содержит два типа связей С—Н: аксильные (а) - направленные параллельно оси симметрии
попеременно вверх и вниз; экваториальные(е) - направленные радиально, располагаясь вблизи плоскости
кольца;
Для монозамещенного циклогексана две конформации «кресло» не являются
энергетически равноценными. Более стабильной является конформация с экваториальным
положением заместителя, поэтому большая часть молекул существует в этой конформации.
Приблизительно 95 % молекул метилциклогексана в равновесной смеси имеют экваториальное
положение метильной группы и лишь около 5 % — аксиальное:

19.

Конформации алициклических соединений:
обычные устойчивые циклы (С5-С6)
● конформация «ванна» (обозначают буквой «В», от анг. Ваth - ванна): наименее устойчивая
конформация (Еmax), ∆Е=33 кДж/моль, т.к. все атомы водорода и углерода находятся в
заслоненной конформации, что увеличивает торсионное напряжение;
● конформация «твист» («искаженна ванна»): снято напряжение между атомами водорода при
С1 и С4, но атомы водорода при С2 и С3, а также при С5 и С6 частично остаются в заслонённой
форме. Поэтому твист-форма менее стабильна, чем конформация кресла. Превращение
конформации кресла в твист-форму происходит через неустойчивую конформацию полукресла
(полутвист-формы), где в одной плоскости располагаются четыре соседних атома углерода.
● конформация кресла представляет собой конформационно жесткую форму, остальные
экстремальные конформации относятся к числу весьма подвижных форм, поскольку они легко
деформируются и переходят друг в друга.

20.

Способы определения способности органического вещества образовывать
энантиомеры: экспериментальное определение оптической активности при
помощи прибора -поляриметра
● Оптическая активность - свойство вещества вращать плоскость
поляризованного света. Это свойство характерно для энантиомеров.
Принцип работы поляриметра
Луч обычного света (1), в котором электромагнитные колебания происходят в разных
плоскостях, перпендикулярных к направлению его распространения, пропускают через
призму Николя(2)для того, чтобы выходящий свет стал плоскополяризованным. В таком
луче электромагнитные колебания совершаются только в одной плоскости. Эту плоскость
называют плоскостью поляризации. При прохождении поляризованного света через
кювету с оптически активное вещество –энантиомер (5) плоскость поляризации
поворачивается на определенный угол α вправо или влево. Угол вращения
пересчитывают на удельное вращение [α] – важнейшую константу энантиомера.
[α] = α /С·l , где α – рабочий угол, измеренный на поляримере, l- толщина
кюветы, С – концентрация раствора энантиомера.
Если α =о, следовательно вещество не способно существовать в виде энантиомеров, или
является рацематом - смесь равного количества право(+) и левовращаюших(-)
энантиомеров.

21.

Способы определения способности органического вещества образовывать
энантиомеры: обнаружение хиральности на основе анализа химического и
пространственного строения
● Хиральность (от греч. сheir - рука ) – геометрическое свойство
молекулы не совмещаться в пространстве со своим зеркальным
отображением. Это свойство наблюдается при отсутствии
плоскости и центов симметрии.
Виды хиральности по ее причине возникновения:
1. Центральная: наличие центра хиральности.
Центром хиральности служит асимметрический атом углерода (*С) — атом
углерода, связанный с четырьмя различными заместителями.

22.

Способы определения способности органического вещества образовывать
энантиомеры: обнаружение хиральности на основе анализа химического и
пространственного строения
2. Аксиальная: наличие оси хиральности
Аксиальная хиральность возникает в результате неплоского расположения заместителей относительно
некоторой оси — оси хиральности. Ось хиральности существует в несимметрично замещённых
алленах. Подобная ситуация наблюдается также в замещённых бифенилах,, в которых вращение вокруг связи,
соединяющей ароматические кольца, затруднено, а также в спироциклических соединениях.
Ось
хиральности
1,3-дифенилаллен
3. Планарная: наличие плоскости
хиральности
4. Спиральная: наличие плоскости
хиральности
Плоскость хиральности присутствует в
производных ферроцена.
Спиральная хиральность характерна
для соединений, имеющих элементы
в форме спирали, пропеллера или
винта, например для гелиценов.
Шесть ароматических колец в
гексагелицене не могут уложиться в
одной плоскости, поэтому
образовывают спираль, которая
может быть закручена влево или
вправо.
Плоскость
хиральности

23.

Номенклатура энантиомеров: наряду с названием, отражающим химическое
строение, указывается конфигурация и направление вращения поляризованного
света.
Виды номенклатур:
D,L - система
R,S-система
● Предложена М. А. Розановым, 1906
● предложенная Каном, Ингольдом и
Прелогом, 1951
● основана на сравнение с выбранным
стандартом – глицериновым альдегидом
● основана на определении направления
последовательного убывания
старшинства заместителей, связанных с
асимметрическим атомом углерода.
● используется в биохимии
● используется в фармации

24.

D,L - система
В 1906 году русским ученым М. А. Розановым в качестве стандарта для установления
относительной конфигурации был предложен глицериновый альдегид. Правовращающему
изомеру глицеринового альдегида была произвольно приписана абсолютная конфигурация, в
фишеровской проекции которой группа —ОН находится справа. Такую конфигурацию обозначили
буквой D. Левовращающему энантиомеру глицеринового альдегида соответственно приписана
зеркальная конфигурация, которую обозначили буквой L (группа —ОН в проекции Фишера
расположена слева):
Глицериновый альдегид выбран в качестве стандарта по той причине, что
с помощью ряда химических реакций его можно превратить во многие другие оптически
активные соединения, не затрагивая связи с асимметрическим атомом углерода.
Например, без нарушения конфигурации хирального центра (+)-глицериновый альдегид
можно превратить в (–)-молочную кислоту.
! Применима только для структурно родственных глицериновому альдегиду соединений.

25.

D,L - система
●Применительно к соединениям с несколькими хиральными центрами
принадлежность изомеров к D- или L-стереохимическому ряду устанавливают по
конфигурации асимметрического атома углерода с наибольшим порядковым
номером:
● Исключением из этого правила являются α-аминокислоты, α- гидроксикислоты,
винная кислота, в которых принадлежность к D- или L-ряду устанавливают по
конфигурации α-углеродного атома (верхнего асимметрического атома углерода в
проекции Фишера):

26.

R,S-система: название по стереохимической формуле
1. Определение старшинства заместителей.
2. После установления старшинства заместителей, стереохимическую формулу
рассматривают таким образом, чтобы самый младший заместитель (чаще всего
это атом водорода) был наиболее удален от наблюдателя. Если при этом три
остальных заместителя расположены в пространстве так, что их старшинство
последовательно убывает по часовой стрелке, абсолютная конфигурация
обозначается буквой R (от лат. Rectus — правый), если же старшинство
заместителей убывает против часовой стрелки, конфигурацию обозначают
буквой S (от лат. Sinister — левый).

27.

R,S-система: правила старшинства заместителей
1. Старшинство заместителей определяют на основе сравнения порядковых
(атомных) номеров атомов (в Периодической системе Д.И. Менделеева),
непосредственно связанных с ассиметрическим углеродом. Чем больше атомный
номер, тем старше заместитель (для изотопов большее массовое число имеет
преимущество перед меньшим). Ряд уменьшения старшинства заместителей: 1 > 2
> 3 > 4.
D-бутанол-2
2. Если относительное старшинство заместителя невозможно определить по атому,
непосредственно связанному с хиральным центром, то про водится сравнение
второго (следующего) ряда атомов в заместителях.

28.

R,S-система: правила старшинства заместителей
3. Определение старшинства заместителей, содержащих кратные связи,
иллюстрируется определением старшинства заместителей у хирального центра в
молекуле D-глицеринового альдегида.

29.

R,S-система: название по стериохимической формуле
Бромйодхлорметан
Молочная кислота

30.

R,S-система: примеры

31.

R,S-система: примеры
Если атом углерода в заместителе имеет кратные связи с атомами последующего слоя,
то формально полагают, что он связан с двумя или соответственно тремя атомами того
же типа.

32.

R,S-система: примеры

33.

R,S-система: название по формуле Фишера
Для описания через R,S-систему обозначения конфигураций стереоизомеров,
изображенных с помощью проекционных формул Фишера, необходимо путем
четного числа перестановок заместителей преобразовать проекцию Фишера таким
образом, чтобы младший заместитель находился внизу.

34.

R,S-система: название стереоизомеров с несколькими
ассиметрическими атомами углерода
Особую трудность представляет преобразование проекционных формул для
соединений с несколькими хиральными центрами. В таких случаях R,S-система
допускает использование непреобразованных проекционных формул. Для описания
конфигурации у 2С* используют «прямое правило», а для 3С*применяется
«обращенное правило».

35.

Знак оптического вращения в названии энантиомеров
Знак оптического вращения, который определяют только экспериментально, не
связан прямо с типом конфигурации.
Например: (+)-2-бутанол имеет абсолютную S-конфигурацию и относительную Dконфигурацию, а (+)-глицериновый альдегид имеет абсолютную L-конфигурацию и
относительную D-конфигурацию.
! Зависимость между абсолютной конфигурацией энантиомера и параметрами
наблюдаемого оптического вращения отсутствует.

36.

Рацематы
• В индивидуальном виде энантиомеры образуются лишь в результате
метаболизма. При синтетических методах их получения, как правило,
образуются равные количества левовращающего и правовращающего
энантиомеров – рацемическая форма. Такая смесь не обладают
оптической активностью. Ее обозначают знаком (±) перед названием
соединения.
• В твердом состоянии рацемическая форма может существовать в виде
смеси зеркально идентичных кристаллов индивидуальных энантиомеров,
получившей название «рацемическая смесь», или представлять собой
молекулярное соединение, кристаллы которого построены из строго
чередующихся молекул лево- и правовращающего изомера. Такая
рацемическая форма называется рацемическим соединением, или
рацематом.
• ! Рацематы отличаются от индивидуальных энантиомеров физическими
свойствами (температурой плавления, растворимостью) и
спектральными характеристиками (ИК-спектры в твердом состоянии).

37.

Методы разделения рацемата на энантиомеры
● Механический метод можно использовать в тех случаях, когда образующие
рацемическую форму энантиомеры кристаллизуются из раствора раздельно. При
этом кристаллы лево- и правовращающего изомеров отличаются друг от друга по
внешнему виду, как хиральный предмет отличается от своего зеркального изображения. Такие кристаллы могут быть разделены механически. Этим методом
в 1848 году Луи Пастер впервые разделил на энантиомеры натрийаммониевую
соль виноградной кислоты. Поскольку раздельная кристаллизация энантиомеров
свойственна лишь некоторым рацемическим формам, метод механического разделения имеет ограниченное применение.
●Биохимический метод основан на избирательном потреблении некоторыми
микроорганизмами какого-либо одного из двух энантиомеров рацемической формы. В результате другой изомер может быть выделен из остатка в чистом виде.
Этим методом в 1857 году Луи Пастер с помощью плесневого грибка Penicillium
glaucum из рацемической винной кислоты (виноградной) получил (–)-винную
кислоту. Применен ие биохимического метода разделения ограничено необходимостью поиска подходящего микроорганизма, а также тем, что не всякое вещество может потребляться микроорганизмами. Кроме того, один из энантиомеров
в процессе разделения пропадает. Однако биохимический метод используют для
промышленного получения L-α-аминокислот.

38.

Методы разделения рацемических форм на энантиомеры
● Биохимический метод основан на избирательном потреблении некоторыми
микроорганизмами какого-либо одного из двух энантиомеров рацемической формы. В результате другой изомер может быть выделен из остатка в чистом виде.
Этим методом в 1857 году Луи Пастер с помощью плесневого грибка Penicillium
glaucum из рацемической винной кислоты (виноградной) получил (–)-винную
кислоту. Применение биохимического метода разделения ограничено необходимостью поиска подходящего микроорганизма, а также тем, что не всякое вещество может потребляться микроорганизмами. Кроме того, один из энантиомеров
в процессе разделения пропадает. Однако биохимический метод используют для
промышленного получения L-α-аминокислот.

39.

Методы разделения рацемических форм на энантиомеры
Химический метод основан на превращении энантиомеров рацемической формы в
диастереомеры с последующим их разделением и выделением индивидуальных энантиомеров.
Диастереомеры получают взаимодействием рацемической формы с каким-либо оптически
активным реагентом. Разделение рацемических форм химическим методом можно представить
в общем виде следующей схемой:
При взаимодействии рацемической формы (А+В) с оптически активным реагентом (С) образуется
смесь диастереомеров (А⋅С) и (В⋅С), которые в отличие от энантиомеров обладают разными
физическими свойствами (температурой плавления или кипения, растворимостью и т. д.), на чем и
основано их разделение. Для разделения твердых диастереомеров чаще всего используют разную
растворимость (метод кристаллизации), для жидких — разную температуру кипения (метод
перегонки). В последнее время широкое распространение получили хроматографические методы
разделения диастереомеров. Действием на индивидуальные диастереомеры (А⋅С) и (В⋅С) других

40.

σ-Диастереомеры — диастереомеры, в которых заместители связаны с
хиральным центром σ-связями.
● их имеют стереоизомеры с двумя и более центрами хиральности;
● для их определения рассчитывается число конфигурационных изомеров N = 2n,
где n равно числу асимметрических атомов (хиральных центров), записываются все
возможные энантиомеры и выявляют диастериомеры.
В молекуле имеется
2 асимметрических
атома углерода,
то для нее
существует 22 = 4
конфигурационных
изомера
(в том числе 4/2 = 2
пары
энантиомеров).
Любой энантиомер из левой пары энантиомеров будет являться диастереомером
по отношению к энантиомерам правой пары энантиомеров и наоборот.
Диастереомеры: I и III; I и IV; II и III; II и IV; II и III; II и IV;
Эритро-изомер – диастереомер с двумя асимметрическими атомами углерода, у
которых одинаковые заместители находятся по одну сторону в проекционной
формуле Фишера.
Трео-изомер – диастереомер с двумя асимметрическими атомами углерода, у
которых одинаковые заместители находятся по разные стороны.

41.

Стереоизомеры винных кислот
Винные кислоты содержат два хиральных центра и должны были бы существовать в
виде четырех стереоизомеров. Известны, однако, только три: энантиомеры D(+)-винная
и L(–)-винная кислоты и их диастереомер — оптически неактивная мезовинная
кислота. Этот изомер называется мезоформой.
В этом случае в проекциях одинаковые заместители. Если заместители по одну
сторону называются – эритромеры, а по разную – треомеры.

42.

π-Диастериомеры — диастереомеры, содержащие π –связи
● Возникают при неидентичности лигандов, связанных с атомами углерода
двойной связи; отличаются различным расположением лигандов относительно
плоскости симметрии π-связи.
АВC=CВЕ, при условии А≠В и D ≠Е
● π -Диастереомеры отличаются друг от друга различным расположением лигандов
относительно плоскости симметрии π -связи.
● Для обозначения диастереомеров этого типа используют префиксы цис- и транс-.
У цис-изомеров - одинаковые лиганды расположены по одну сторону плоскости
симметрии, у транс-изомеров — по разные стороны.

43.

π-Диастереомеры: Е,Zсистема
Когда углеродные атомы, образующие двойную связь, имеют все разные
заместители, как, например, в 1-бром-1-хлорпропене, применение цис-транссистемы становится невозможным. В таких случаях используют Е,Zсистему
обозначений:
Е,Z-система более универсальна и применима к геометрическим изомерам
с любым набором заместителей. Е,Z-система обозначений конфигурации основана на определении по Кану—Ингольду—Прелогу старшинства заместителей у каждого из углеродных атомов двойной связи.
Если при этом старшие заместители из каждой пары расположены по одну сторону от
плоскости двойной связи, конфигурацию обозначают буквой Z (от нем. Zusammen —
вместе), если по разные стороны — буквой Е (от нем. Еntgegen — напротив). Так, в
приведенных изомерах 1-бром-1-хлорпропена старшим заместителем у одного из
углеродных атомов является атом брома, у другого — группа —СН3. Следовательно,
изомеру, в котором эти заместители расположены по одну сторону от плоскости
двойной связи, соответствует Z-конфигурация, а изомеру, где они расположены по
разные стороны,— E-конфигурация.

44.

π-Диастереомеры: Е,Zсистема

45.

Диастереомерия циклических соединений

46.

Стереоспецифичность ферментативных реакций
Большинство ферментативных реакций стереоспецифичны. Они протекают с участием
одного из двух или более стереоизомеров или приводят к образованию одного из
нескольких стереоизомеров. Фермент метаболизирует лишь один стереоизомер из двух
или нескольких возможных.
Стереоспецифичность действия ферментов была открыта в 1854 г. Л. Пастером, который
впервые обнаружил избирательное биологическое расщепление правовращающей
(2R,ЗR)-винной кислоты одним из плесневых грибов, при этом левовращающая (2S,3S)винная кислота оставалась неизрасходованной.
Одним из подходов, объясняющих избирательность действия ферментов по отношению к
энантиомерам, является принцип трехточечного взаимодействия: в активном центре
фермента имеются три группировки атомов, с которыми связываются комплементарные
атомы или атомные группы хирального субстрата. Из двух энантиомеров субстрата тремя
точками может связываться с ферментом лишь один; другой энантиомер при любой
ориентации в пространстве может координироваться с активным центром фермента
только двумя своими лигандами:

47.

Стереоспецифичность ферментативных реакций: пример
В процессе гликолиза углеводов под действием фермента лактатдегидрогеназы
(ЛДГ) из двух энантиомеров молочной кислоты окислению подвергается только Sэнантиомер.
Ориентация энантиомеров молочной кислоты в предполагаемой структуре активного
центра лактатдегидрогеназы. Ионизированная карбоксильная группа (S)-молочной
кислоты координируется с гуанидиновым фрагментом остатка аргинина (Arg-171),
спиртовая гидроксильная группа связывается водородной связью с пиридиновым
атомом азота имидазольного кольца гистидина (His-195), после чего а-атом водорода
неизбежно оказывается скоординированным с γ-положением пиридинового кольца
кофермента НАД*. (R)-Молочная кислота может связаться с активным центром
лактатдегидрогеназы только двумя своими лигандами, из-за чего, собственно, и не
происходит ее окисление в пировиноградную кислоту.
Находясь в активном центре фермента, биологически активное вещество принимает
определенную конформацию, что также обеспечивает стереоспецифичность
катализируемой ферментом реакции.

48.

Стереоспецифичность взаимодействия ЛС и рецепторов
Многие природные и синтетические лекарственные средства имеют в своих молекулах
асимметрические атомы углерода и могут существовать в виде стереоизомеров.
Стереоизомеры чаще всего проявляют разную фармакологическую активность.
Фармакологическое действие лекарства осуществляется чаще всего в результате
взаимодействия лекарственного вещества с клеточным рецептором. Термином
«клеточный рецептор» обозначают чувствительные элементы клетки, взаимодействие с
которыми определенного вещества вызывает физико-хи мические и ферментативные
процессы, приводящие в итоге к специфическому фармакологическому результату. В
отличие от ферментов рецепторы не метаболизируют взаимодействующее с ним
соединение, а, наоборот, сами подвергаются обратимым химическим изменениям,
вызывающим последующую цепь процессов, определяющих конечный
фармакологический эффект.
Вещества, взаимодействующие с рецепторами, делятся на две группы: агонисты
возбуждают клеточный рецептор, антагонисты — блокируют.
Из двух энантиомеров физиологически активного соединения эутомером (от грсч. ей —
хороший) называют энантиомер с более высоким сродством или активностью;
дистомером (от греч. dis — плохой) — энантиомер с низкой активностью или
сродством.
Отношение активности эутомера к активности дистомера называется эудизмическим
коэффициентом.

49.

Стереоспецифичность взаимодействия ЛС и рецепторов:
примеры
Пренебрежение изучением фармакологической активности стереоизомеров
может привести к трагическим последствиям. Примером этого может служить
история с производившимся в Западной Германии транквилизатором
талидомидом (1957-1962). Препарат, помимо основного снотворного
действия, оказывал сильное тератогенное и эмбриотоксическое действие:
вызывал ненормальное развитие плода у беременных женщин, у
новорожденных оказывались недоразвитыми конечности.
При более детальном исследовании выяснилось, что из двух энантиомеров
талидомида побочным действием обладал только S-изомер. Установлено, что
в процессе метаболизма (S)-талидомид превращается в соответствующие
фталоильные производные глутамина и глутаминовой кислоты, которые,
собственно, и проявляют тератогенное и эмбриотоксическое действие, тогда
как аналогичные метаболиты (R)-талидомида такого рода действием не
обладали (удивительный факт, производные природных аминокислот и такое
негативное воздействие!).