Биохимия_человека_Лекция_2511_Частные_пути_обмена_аминокислот_2

1.

КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ БИОХИМИИ
И БИОФИЗИКИ
БИОХИМИЯ ЧЕЛОВЕКА
Лекция 25 (11)
ОБМЕН БЕЛКОВ:
частные пути обмена аминокислот
(обмен орнитина, пролина, ароматических аминокислот
и лизина)
лектор - Емельянов Виктор Владимирович, к.м.н., доцент,
зав. кафедрой медицинской биохимии и биофизики
20 апреля 2026 г.

2. Обмен дикарбоновых аминокислот и их амидов

Arg
GSH
аминосахара пиримидины
аргининосукцинат
пурины
N-ацетилглутамат
N-ацетиласпартат
Orn
Pro
Glu
Gln
Asp
His
ГАМК
α-КГ
ЯК
Цикл Кребса
ЩУК
Asn

3.

NAD+
NADH + H+

4.

Производство орнитина из глутамата имеет важное значение, когда диетический аргинин, другой
основной источник орнитина, ограничен. Синтез орнитина из глутамата происходит только в
кишечнике.
Превращение глутамата в Δ1- пирролин-5-карбоксилат катализируется бифункциональным ферментом,
входящим в семейство альдегиддегидрогеназ. Этот фермент, семейство альдегиддегидрогеназы 18, член
А1 (кодируется геном ALDH18A1), обладает как активностью γ-глутамилкиназы, так и НАДФН-зависимой
активностью γ-глутамилфосфатредуктазы. Кодируемый ALDH18A1 фермент также известен как
дельта-1-пирролин-5-карбоксилатсинтаза (P5CS). Δ1-пирролин-5-карбоксилат промежуточное звено в
этом пути может существовать как таутомерное соединение с открытой цепью, глутамат γ-семиальдегид,
который может быть трансаминирован в орнитин орнитинаминотрансферазой. Она использует глутамат
в качестве аминодонора и высвобождает α-кетоглутарат. Ген ALDH18A1 расположен на хромосоме 10q24.
1 и состоит из 17 экзонов, которые генерируют десять альтернативно сплайсированных мРНК, которые в
совокупности кодируют шесть различных изоформ белка.
Мутации в гене ALDH18A1 приводят к расстройству, характеризующемуся гипераммонемией,
гипоорнитинемией, гипоцитруллинемией, гипоаргининемией и гипопролинемией. Это расстройство также
связано с дегенерацией ЦНС, нарушением соединительной ткани и образованием катаракты. Орнитинаминотрансфераза кодируется геном, расположенным на хромосоме 10q26. 13, и состоит из 13 экзонов,
которые генерируют десять альтернативно сплайсированных мРНК, которые в совокупности кодируют
четыре различные изоформы белка.
Судьба δ1-пирролин-5-карбоксилата (и его таутомера с открытой цепью, глутамата γ-полуальдегида)
зависит от преобладающих клеточных условий. Когда концентрация аргинина повышается, орнитин,
поступающий из цикла мочевины, а также из δ1-пирролин-5-карбоксилата, ингибируют
аминотрансферазную реакцию, в результате чего накапливается δ1-пирролин-5-карбоксилат, он затем
может быть восстановлен до пролина NAD(P)H-зависимым ферментом пирролин-5 карбоксилатредуктазой 1 (PYCR1). Ген PYCR1 расположен на хромосоме 17q25. 3 и состоит из 10
экзонов, которые генерируют шесть альтернативно сплайсированных мРНК, которые в совокупности
кодируют пять различных изоформ фермента.

5. Обмен гистидина

Роль в белках:
сайт
связывания
металлов.
Синтез
карнозина и
ансерина в
мышечной
ткани
Пути катаболизма:
1. Синтез уроканата и превращение в Глу.
2. Декарбоксилирование с образованием гистамина.
Биосинтез: многостадийный путь из ФРПФ

6. Обмен фениналанина и тирозина

• Синтез Тир из Фен
Из Тир синтезируются:
• Катехоламины
• Тиреоидные гормоны
• Меланин
• Путь катаболизма до ацетилКоА и
фумарата

7. СИНТЕЗ КАТЕХОЛАМИНОВ

О2
COOH
H2N
Н2О
H
CH2
COOH
H2N
ВН4
НАДФН2 НАДФ+
ФЕНИЛАЛАНИН
CH2NH2
CH2
OH
OH
ДОФАМИН
О2
АК
Н2О
COOH
H2N
H
CH2
ВН2
О2
ВН4
НАДФН2 НАДФ+
OH
ТИРОЗИН
ДОФА
S-AM S-AГ
H2C NH-CH3
HO CH
OH
OH
OH
НОРАДРЕНАЛИН
- CO2
OH
OH
HO CH
ДГАК
CH2
ВН2
CH2NH2
Н2О
H
OH
АДРЕНАЛИН

8. Тетрагидробиоптерин (ВН4)

• Кофермент гидроксилаз ароматических
аминокислот и NO-синтазы
• Синтезируется в организме из ГТФ
• Донор водорода, окисляется до
дигидробиоптерина (ВН2), восстанавливается
обратно дигидробиоптеринредуктазой.
• Катаболизм до неоптерина и примаптерина,
которые выделяются с мочой

9. Дигидробиоптерин (ВН2), восстанавливается до ВН4 дигидробиоптеринредуктазой

Кофермент гидроксилаз ароматических
аминокислот и NO-синтазы
Фениланаланин
Тирозин
Триптофан
ВН4
О2
Н2О
Тирозин
ДОФА
5-гидрокситриптофан
ВН2
Дигидробиоптерин (ВН2), восстанавливается до ВН4
дигидробиоптеринредуктазой

10. Фенилкетонурия

• Тип 1: наследственное заболевание, связанное с
мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (частота
1:10000 новорожденных), которые приводят к
снижению активности фермента или полной его
инактивации.
• Тип 2: дефект дигидробиоптеринредуктазы.
• Тип 3: дефект 6-пирувоил-тетрагидроптеринсинтазы.
• При ФКУ концентрация фенилаланина повышается в
крови в 20-30 раз, в моче в 100-300 раз, по сравнению
с нормой.
• В крови и моче повышается содержание метаболитов
альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата,
фениллактата и фенилацетилглутамина.

11. Альтернатитвные пути катаболизма фенилаланина при ФКУ

Тирозинаминотрансфераза
НАДН2 НАД+
а-КГ глу
CH 2
НАД+ НАДН2
В6
CH 2
CH 2
HC
C
NH 2
HC
OH
COOH
фениллактат
O
COOH
COOH
Фен
фенилпируват
Глн Н2О
H2O CO2
CH 2
CH 2
COOH
Фенилацетат
O
C
H
N
H
C COOH
CH 2
CH 2
CONH 2
Фенилацетилглутамин

12. Клиническая картина ФКУ

Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым.
Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в
возрасте 2-6 мес. Первым симптомом заболевания может стать рвота.
Другими ранними проявлениями болезни служат вялость ребенка,
чрезмерная сонливость, отсутствие интереса к окружающему, иногда
повышенная раздражительность, беспокойство, плаксивость, также
отмечаются срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще
мышечная гипотония), судороги.
Характерным признаком является повышенная потливость, от мочи и
пота исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который
характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий.
Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии –
умственная отсталость вплоть до тяжелой степени.

13. Обмен тирозина в меланоцитах

OH
O
OH
О2
OH
Cu
HC
N
H
O
2+
CH 2
COOH
ДОФАхром
CH 2
NH 2
COOH
Эумеланины
(черные и коричневые)
HC
N
NH 2
COOH
Тир
ДОФА
Тирозиназа
NH 2
HC
C
H2
COOH
S
Бензотиазин
Феомеланины
(желтые, красно-коричневые)

14. Катаболизм тирозина в печени

Тирозингидроксифенилпируватаминотрансфераза
диоксигеназа
OH
OH
OH
O2 CO2
а-КГ глу
В6
CH 2
CH 2
HC
NH 2
COOH
Тир
C
вит. С, Fe2+
O
COOH
п-гидроксифенилпируват
OH
диоксигеназа
гомогентизиновой
кислоты
О2
Fe2+
C COOH
H2
Гомогентизиновая
кислота
HOOC
OH
C COOH
H2
O
Фумарилацетоацетат
COOH
CH 3
CH
C
CH
CH 2
COOH
COOH
O
Фумарат
Ацетоацетат
Фумарилацетоацетатгидролаза

15.

ЭНЗИМОПАТИИ
обмена тирозина

16. Нарушения обмена тирозина

• Болезнь Паркинсона – развивается при
снижении активности тирозинмонооксигеназы
и ДОФА-декарбоксилазы (частота 1:200
среди людей старше 60 лет).
Сопровождается акинезией, регидностью и
тремором;
• Альбинизм – развивается при
наследственном дефекте тирозиназы
(1:20000). Проявляется отсутствием
пигментации кожи, сетчатки глаз и волос;

17. Нарушения обмена тирозина

• Алкаптонурия
–
развивается при дефекте диоксигеназы
гомогентизиновой кислоты. Клиническим проявлением является
потемнение мочи на воздухе, охроноз, артрит;
• Тирозинемии:
I типа (тирозиноз) – развивается при дефекте
фермента фумарилацетоацетатгидролазы;
II
типа
(синдром
Рихнера-Ханхорта) –
развивается при дефекте фермента тирозинаминотрансферазы;
тирозинемия
новорожденных
(кратковременная)
- возникает в результате снижения
активности п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, превращающей
п-гидроксифенилпируват в гомогентизиновую кислоту.

18. Обмен триптофана

Хинолиновая
Аланин
ПВК
NB! Кроме того – «гниение» триптофана с образованием индола и его
метаболитов. Продукт обезвреживания индола – животный индикан
(калиевая соль индоксилсерной к-ты).

19. Схема кинуренинового пути:

NH 2
H2
C CH COOH
NH 2
H2
C CH COOH
C
C
O
Три
N
H
O
O
O2
триптофандиоксигеназа
НАДН2 НАД+
НСООН
Кинуренинформилаза
N C
H
H
Формилкинуренин
NH 2
H2
C CH COOH
C
NH 2
H2
C CH COOH
NH 2
Кинуренин
COOH
COOH
O
O2
Кинуренингидроксилаза
Аланин
NH 2
Кинурениназа
OH
Оксикинуренин
COOH
ФРПФ
N
COOH
СО2
NH 2
O2
N
COOH
Оксидаза
Хинолиновая
Холиновая
Оксиантраниловая
кислота
кислота
COOH
OH
АТФ NH3
CONH 2
N
N
рибозо-5ф
рибозо-5ф
рибозо-5ф-О-ф-аденозин
Рибонуклеотид
холиновой
кислоты
хинолиновой
к-ты
Рибонуклеотид
холиновой
кислоты
хинолиновой
к-ты
НАД+

20.

21. Синтез серотонина и мелатонина

COOH
H2N CH
CH2
N
H
H2N
NH2
CH
CH2
CH2
O2 HO
H2O
триптофан
COOH
CH2
HO
+ ацетил КоА
- CO2
N
H
5-гидрокситриптофан
серотонин
HN
C CH3
CH O
2
HN
C CH3
CH O
S-AM
CH3
CH2
HO
2
CH2
O
N
H
N-ацетил-5-гидрокситриптамин
- HSCoA
N
H
S-AG
N
H
мелатонин

22. Нарушения обмена триптофана

Болезнь Хартнупа (имя больного, родители которого были двоюродными братом и
сестрой).
Возникает метаболический блок связанный с первой реакцией нормального пути обмена триптофана, т.е.
превращение
его
в
формилкенуренин;
возникает
в
результате
аутосомнорецессивного дефекта транспортного белка для нейтральных аминокислот в эпителиальных клетках
кишечника и почечных канальцев. Это приводит к снижению всасывания триптофана и ряда
нейтральных аминокислот в слизистой кишечника и уменьшению их реабсорбции в
канальцах почек.
В кишечнике триптофан подвергается воздействию микрофлоры с образованием производных (индолы,
кинуренин и серотонин), которые всасываются и обнаруживаются в моче. В крови снижается
концентрация
триптофана,
возрастает
потеря
нейтральных
аминокислот
с
мочой,
развивается гипераминоацидурия. происходит увеличение концентрации индолилацетата и
индолилацетилглутамина в моче. Так как триптофан необходим для синтеза эндогенного витамина
РР, то клиническая картина характеризуется признаками пеллагры – недостаточности витамина
B5 (PP, ниацина).
У пациентов поражается нервная система, кожа и слизистые оболочки, пищеварительная система и,
соответственно, наблюдаются неврологические, психические и дерматологические проявления
пеллагры,
фоточувствительная
кожная
сыпь,
эмоциональная
лабильность,
возможны
энцефалопатия, преходящая мозжечковая атаксия, поражение печени и ЖКТ.
Одним из ярких проявлений синдрома является симптом голубых пеленок, возникающий из-за того,
что избыток триптофана в кишечнике под действием микрофлоры превращается в индол, который
всасывается в кровь и в печени обезвреживается до индикана. Далее индикан выводится с мочой и
на воздухе окисляется в индиго и родственные ему соединения (индиготин) синего цвета.
Симптомы болезни уменьшаются или даже исчезают при кормлении ребенка продуктами с высоким
содержанием белка (4 г на 1 кг массы тела в день) и добавлением никотиновой кислоты (по 40-200 мг
4 раза в день).

23. Обмен лизина: 1. Синтез L-карнитина

24. Обмен лизина. 2. Катаболизм

Семиальдегидсинтаза аминоадипиновой кислоты представляет собой бифункциональный белок, в
состав которого входят два фермента. Лизинкетоглутаратредуктаза обеспечивает взаимодействие
лизина с α-кетоглутаровой кислотой и образование сахаропина. Сахаропиндегидрогеназа переводит
сахаропин в α-аминоадипиновую кислоту. При недостаточности указанных ферментов блокируется
основной путь катаболизма лизина и происходит накопление этой аминокислоты в тканях и
биологических жидкостях.

25. Гиперлизинемия

Два варианта заболевания, которые не имеют чётких фенотипических различий: с
дефицитом бифункционального фермента семиальдегидсинтазы аминоадипиновой
кислоты и с дефицитом сахаропиндегидрогеназы (сахаропинурия). Высокий уровень
лизина в тканях ведёт к ингибированию аргиназы, нарушению образования мочевины и
гипераммониемии.
• Клиническая картина Сроки манифестации болезни вариабельны. Чаще первые
признаки появляются на 1-2 годах жизни. Основные клинические симптомы:
выраженная задержка психомоторного развития, генерализованные тоникоклонические судороги, мышечная слабость и гипотония. У части пациентов описаны
низкорослость, грубые черты лица, сросшиеся брови, задержка полового развития,
слабость связочного аппарата, разболтанность суставов, подвывих хрусталика.
Лабораторная диагностика Основной биохимический признак заболевания – стойкое
повышение уровня лизина в крови и моче. Реже отмечают умеренную
гипераммониемию,
повышенную
экскрецию
сахаропина,
гомоаргинина,
гомоцитруллина. Выраженность обменных нарушений резко увеличивается после
нагрузочной пробы с L-лизином (100-150 мг/кг). Для подтверждения диагноза
рекомендуют
определение
активности
бифункционального
белка,
лизинкетоглутаратредуктазы, сахаропиндегидрогеназы в фибробластах.
Лечение Не разработано. Предложено ограничивать количество лизина и общего белка
(до 1 г/кг массы тела) в пищевом рационе больных.