ЛЕКЦИЯ НБО. БИОХИМ МЕТОД 2026

1. Наследственные болезни обмена веществ Биохимический метод

Ассистент кафедры детских
болезней, к.м.н. Чупак Эльвира
Леонидовна

2.

Наследственные болезни обмена
веществ (ферментопатии,
энзимопатии)–моногенные болезни,
причиной которых являются мутации
в генах, контролирующих синтез
белков-ферментов.
◼ Характерным свойством этих
заболеваний являются выраженные
биохимические изменения, которые
проявляются до начала первых
клинических симптомов.
◼

3. Общая стратегия диагностики наследственных болезней обмена веществ включает несколько этапов:

I — выявление дефектного звена
метаболического пути (анализ
метаболитов);
II — выявление дисфункции белкафермента (определяют его количество
или активность).
III — выяснение природы мутации, т. е.
характеристика мутантного аллеля на
уровне гена.

4. Современные высокоточные технологии:

высокоэффективная жидкостная
хроматография (ВЭЖХ)
◼ хромато-масс-спектрометрия (ХМС)
◼ газовая хроматография
◼ тандемная масс-спектрометрия
позволяют идентифицировать любые
метаболиты, специфичные для конкретной
наследственной болезни и играют важнейшую
роль в диагностике наследственных болезней
обмена (НБО).
◼

5.

Тандемная масс-спектрометрия
позволяет охарактеризовать
структуру, молекулярную массу и
провести количественную оценку
3000 соединений одновременно.
Время исследования занимает
несколько секунд.

6. Массовое обследование (скрининг) является самым эффективным способом выявления наиболее распространенных наследственных

заболеваний.
Неонатальный скрининг –самый эффективный В Российской Федерации
обязательный массовый
способ выявления наследственных заболеваний.
Позволяет выявить максимальное количество
неонатальный скрининг
заболеваний еще до появления первых
направлен на выявление 5
симптомов. Вовремя поставленный диагноз и
наследственных заболеваний:
назначенное лечение, в свою очередь способны
фенилкетонурии, врожденного
остановить развитие тяжелых проявлений, ведущих гипотиреоза, врожденной
к инвалидизации.
дисфункции коры надпочечников,
галактоземии и муковисцидоза.
Неонатальный скрининг, нередко именуемый в РФ
«пяточка», начинается в родильном доме: у
каждого новорождённого берется несколько капель
крови из пятки на специальный тест-бланк, который
направляется в специализированную лабораторию
для проведения исследования. Здоровый
доношенный новорожденный допускается к
скринингу на 2–5 сутки, недоношенный — на
седьмой день после рождения.

7.

С 31 декабря 2022 г. вступает в силу приказ №274н «ОБ
УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА ОКАЗАНИЯ
МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С
ВРОЖДЕННЫМИ И (ИЛИ) НАСЛЕДСТВЕННЫМИ
ЗАБОЛЕВАНИЯМИ», согласно которому будет
проводиться и расширенный
неонатальный скрининг
(органические ацидурии,
нарушения бета-окисления жирных
кислот, нарушения цикла
мочевины), первичные
иммунодефициты, спинальномышечная атрофия.

8.

Патогенез моногенной патологии
ДНК (генная мутация) >
м-РНК >
нарушение структуры белка, уровня
активности белка, содержания белка
>
нарушение функции белка >
формирование патологического
признака

9. БИОХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МБ

(в зависимости от типа поврежденного
метаболического пути)
◼ • Лизосомные болезни накопления.
• Митохондриальные болезни.
• Пероксисомные болезни.
• Врожденные нарушения гликозилирования.
• Нарушения обмена креатинина.
• Нарушения обмена холестерина.
• Нарушения синтеза цитокинов и других
иммуномодуляторов.

10. БИОХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МБ

◼
Нарушения обмена
аминокислот/органических кислот.
• Нарушения митохондриального bокисления.
• Нарушения обмена кетоновых тел.
• Нарушения обмена жиров и жирных
кислот, липопротеинов.

11. БИОХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НБО

◼ • Нарушения обмена углеводов и гликогена.
• Нарушения транспорта глюкозы.
• Нарушения обмена глицерина.
• Нарушения обмена витаминов.
• Нарушения обмена металлов и анионов.
• Нарушения обмена желчных кислот.
• Нарушения обмена нейротрансмиттеров.
• Нарушения обмена стероидов и других
гормонов.

12. БИОХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НБО

• Нарушения обмена гема и
порфиринов.
• Нарушения обмена
пуринов/пиримидинов.
• Нарушения обмена
билирубина.

13. По типу наследования

Аутосомно-рецессивный тип наследования
Большинство НБО
◼ Аутосомно-доминантный тип наследования
◼ Х-сцепленный рецессивный тип
наследования
Мукополисахаридоз II типа(болезнь
Хантера), болезнь Фабри,
адренолейкодистрофия
◼ Митохондриальное (материнское)
наследование- Митохондриальные болезни
◼

14. КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НБО

Группа НБО
Клинические особенности
Примеры
заболеваний
Нарушения
синтеза и распада
биомакромолекул
Симптомы постоянные, прогрессирующие, Лизосомные,
не зависят от интеркуррентных заболеваний пероксисомные
и не связаны с особенностями питания
болезни
Болезни
интоксикационного типа
Острая интоксикация: рвота, летаргия,
кома, печеночная недостаточность,
тромбоэмболия
Хроническая интоксикация:
прогрессирующая ЗПМР, кардиомиопатия
Ацидоз, кетоз, гипогликемия,
гипераммониемия и т. д.
Нарушения
обмена
аминокислот,
органических
кислот, цикла
мочевины
Нарушения
образования и
утилизации
энергии
Мышечная гипотония, кардиомиопатия,
ЗПМР, жировая дистрофия печени
Лактатацидоз, гипогликемия
Митохондриальные болезни,
болезни обмена
жирных кислот,
гликогенозы

15.

Клиника НБО
◼
◼
◼
◼
◼
◼
◼
манифестируют в любом возрасте
прогрессирующее течение
сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности
человека, различной степенью умственной отсталости
подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению
имеют высокий риск передачи потомству
в случаях точной диагностики и наличия подробной информации о
типе мутации и ее биохимических проявлениях подлежат дородовой
диагностике
в случаях разработки эффективной терапии (ФКУ, врожденный
гипотиреоз, АГС, муковисцидоз, галактоземия) подлежат
досимптоматическому выявлению и лечению (неонатальный
скрининг)

16.

17.

18. Наследственные болезни обмена

Наследственные нарушения обмена АМК
К ним относятся:
1. фенилкетонурия
2. тирозинемия
3. лейциноз (болезнь «кленового сиропа» мочи)
4. изовалериановая ацидемия (болезнь «потных
ног»),
5. гомоцистинурия,
6. алкаптонурия

19. Фенилкетонурия (аутосомно-рецессивный тип наследования)

Этиология и патогенез:Ген картирован на
длинном плече 12 хромосомы
◼ блокируется реакция превращения ФА в
тирозин
◼ > накапливается ФА и продукты его
метаболизма, которые токсичны для ЦНС.
◼ >
снижается
уровень
тирозина
>
недостаточность
нейротрансмиттеров
(ДОФА, серотонин, норэпинефрин) >
торможение
синаптической
передачи
возбуждения
◼ > снижается уровень меланина > нарушение
пигментного обмена.

20.

21.

22.

Диагностика:
◼ Повышение уровня фелиаланина в
плазме;
◼ Снижение активности ферментов в
лейкоцитах, эритроцитах,
фибробластах;
◼ Массовый скрининг новорожденных
(доклиническая диагностика ФКУ) –
проведение первичного и повторного
исследования уровня ФА в образце
крови новорожденного в роддоме.

23. Лечение

◼ не позднее 3 – недельного возраста
жизни ребенка.
◼ Диета - исключение фенилаланина
(патогенетическая терапия).
◼ Смеси, не содержащие ФА: МDмил
ФКУ – 0, Лофеналак, Афенилак,
АпонтиФКУ40.
◼ При своевременном назначении
лечения прогноз благоприятный.

24. Профилактика

◼ Профилактика повторного
рождения больных детей в
конкретной семье инвазивная пренатальная
диагностика с
определением гомо- и
гетерозиготного носительства
генов ФКУ у эмбрионов
методами ДНК –
диагностики.

25.

◼
◼
◼
Тирозинемия (тирозиноз, гепаторенальная
тирозинемия)
Ген фермента картирован на 15 хромосоме
Развивается в первые месяцы жизни: рвота,
дегидратация, задержка физического развития,
отставание в росте, мышечная гипотония,
затянувшаяся желтуха, специфический запах тела
по типу «вареного капустного листа»,
гепатоспленомегалия, печеночные кризы.
Исход: цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома,
гломерулосклероз.

26.

Болезнь «кленового сиропа» (лейциноз)–
наследственное заболевание, обусловленное
дефицитом дегидрогеназы кетокислот с
разветвленной цепью, приводящее к
нарушению метаболизма аминокислот
лейцина, изолейцина, валина.

27.

Клинические признаки классической формы БКС, как
правило, проявляются на первой неделе жизни.
При манифестации эта форма характеризуется
генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью
(резкий крик), отказом от пищи, упорной рвотой, мышечным
гипертонусом, признаками обезвоживания. Возбуждение
сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы,
сомноленцией, комой, появляется парадоксальное дыхание,
слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с
выраженной гипотонией. Характерны стереотипные движения,
такие как «фехтование» и «езда на велосипеде».
◼ Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к
летальному исходу в раннем детском возрасте (основной
причиной смерти является отек мозга).

28.

◼
У детей старше 1 года наблюдается задержка
психомоторного развития, умственная
отсталость, боли в эпигастрии, анорексия, рвота,
мышечная слабость, измененный уровень
сознания, нарушения движения, атаксия,
психиатрические симптомы, эритематозные
высыпания, частые инфекционные заболевания,
судорожный синдром. Эпизоды метаболической
декомпенсации могут провоцироваться
лихорадкой, инфекцией, физическими
упражнениями, травмой или хирургическими
операциями

29.

Для всех детей с болезнью «кленового
сиропа» характерен необычный
ароматический запах мочи, описанный
как запах кленового сиропа или запах
карамели.
◼ Выявление пациентов при проведении
неонатального скрининга значительно
снижает риск умственной отсталости,
психических и соматичеcких нарушений
◼

30.

◼
Критерии диагностики: характерное
изменение концентрация аминокислот
лейцина, изолейцина, валина в крови,
выявление патогенных вариантов в
соответствующих генах в
гомозиготном / компаунд-гетерозиготном
состоянии (гены BCKDHA, BCKDHB, DBT и
DLD - метод массового параллельного
секвенирования (анализ экзома или
таргетные панели).

31. Лечение

после подтверждения диагноза БКС всем
пациентам - использование специализированных
смесей на основе аминокислот без лейцина,
изолейцина, валина, соответствующих
возрастным потребностям ребенка в основных
пищевых веществах и энергии.
Специализированный продукт сухой для диетического
лечебного питания детей первого года жизни,
страдающих болезнью "кленового сиропа", "Нутриген
14-leu, -ile, -val, "MSUD Анамикс Инфант.

32. Профилактика

Консультация врача-генетика семьям после
установления диагноза.
Обследование родителей пациента с БКС с целью
выявления гетерозиготного носительства с
последующим использованием результатов
обследования при проведении пренатальной и
преимплантационной диагностики.
Генетический риск повторного рождения ребенка
с БКС в семье составляет 25%.

33. Болезни углеводного обмена

◼ Галактоземия
◼ Лактазная
недостаточность
◼ Фруктоземия
◼ Гликогенозы

34.

◼
Галактоземия (ГАЛ) – группа
наследственных нарушений обмена
углеводов, при котором в организме
накапливается избыток галактозы и ее
метаболитов, что обусловливает
клиническую картину заболевания и
формирование отсроченных осложнений.
Тип наследования всех форм галактоземии
- аутосомно-рецессивный.

35. Галактоземия относится к наследственным болезням углеводного обмена и объединяет несколько генетических форм заболеваний. 

Галактоземия относится к наследственным болезням углеводного
обмена и объединяет несколько генетических форм заболеваний.
Галактоземия тип I (ГАЛ I)
обусловлена мутациями в
гене GALT, картированном на 9p13.3,
что приводит к дефициту галактозо-1фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ).
Галактоземия тип II (ГАЛ II)
обусловлена мутациями в
гене GALK1, картированном
на 17q25.1, что приводит к дефициту
галактокиназы (ГАЛК).
Галактоземия тип III (ГАЛ III)
обусловлена мутациями в
гене GALE, картированном
на 1р36.11, что приводит к дефициту
уридин-дифосфат (УДФ)-галактозо-4эпимеразы (ГАЛЭ)

36. Классификация

В основу современной классификации ГАЛ положен
этиологический принцип.
В зависимости от дефекта одного из трех основных
ферментов, участвующих в обмене галактозы выделяют три
типа ГАЛ:
I.
Классический - галактоземия I типа, обусловленная
дефицитом фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) и наличием гомозиготных
или компаунд-гетерозиготных мутаций в
гене GALT (G/G).
II.
Галактоземия II типа - недостаточность
галактокиназы (ГАЛК).
III. Галактоземия III типа - Дефицит уридиндифосфатгалактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ или эпимеразы).

37. Клиническая картина

ГАЛ I проявляется в неонатальном периоде. На фоне
вскармливания молоком или молочной смесью у новорожденного
появляется рвота, диарея, мышечная гипотония, сонливость,
вялость. Отсутствует прибавка в массе тела, наблюдаются вялое
сосание, отказ от груди матери, появляются и нарастают признаки
поражения печени, часто сопровождающиеся
гепатомегалией/гепатоспленомегалий, желтухой,
гипогликемией, нередко отмечается кровоточивость из мест
инъекций.
Наиболее тяжелым проявлением ГАЛ I у новорожденных является
сепсис, который имеет фатальное течение и чаще всего
обусловлен грамотрицательными микроорганизмами, в 90%
случаев - Escherichia coli.
Заболевание обычно манифестирует в первые дни - недели
жизни, быстро прогрессирует и в отсутствии лечения носит
жизнеугрожающий характер. С первых месяцев жизни у многих
детей формируется двояковыпуклая катаракта.

38. Диагностика-лабораторная

Неонатальный скрининг- определение в
сухом пятне крови концентрации общей
галактозы, при положительном результате
– определение активности фермента ГАЛТ
и мутаций в гене GALT.
После исключения ГАЛ I у пациентов с
высоким уровнем галактозы следует
проводить исследования для исключения
других форм ГАЛ.

39. Подтверждающая ДНК-диагностика

Подтверждающая ДНКдиагностика
◼
◼
◼
◼
◼
включает два этапа:
1) скрининг на наиболее частые мутации в гене GALT
2) полный анализ гена методом прямого секвенирования для
выявления более редких мутаций.
На первом этапе наиболее целесообразно проведение поиска
следующих мутаций в гене GALT: р.Gln188Arg, p.Lys285Asn, IVS32a->c, p.Met142Lys, p.Leu358Pro, составляющие в совокупности
82,1% мутантных аллелей в российской популяции.
При наличии у ребенка клинических проявлений ГАЛ I с высоким
уровнем галактозы в крови и нормальной активностью фермента
ГАЛТ проводится поиск мутаций в гене GALE, кодирующем
фермент уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразу (ГАЛЭ), для
исключения галактоземии III типа и гена GALК, для исключения
ГАЛ II.

40. Лечение

◼
Рекомендуется при подозрении на ГАЛ у
младенца на основании клинической
картины или данных неонатального
скрининга немедленно перейти на диету с
исключением галактозы и лактозы
(например, на основе сои, гидролизата
казеина или элементарной смеси), не
дожидаясь подтверждения диагноза с
целью снижения образования токсических
метаболитов.

41.

42. Гликогенозы

◼ Гликогенозы - наследственные
нарушения обмена веществ,
обусловленные нарушением
функции ферментов, принимающих
участие в расщеплении гликогена.
Выделяют 7 типов. Наиболее
часты: болезнь Гирке, болезнь
Помпе.
◼ А-Р тип наследования

43. Болезнь Гирке

◼
– на 3-4 месяце жизни; гипогликемии
развивается даже при малейшем голодании;
из-за блокады гликогенолиза и накопления
гликогена в печени, почках, кишечнике >
дисфункция этих органов (гепатомегалия,
нефромегалия, задержка роста, карцинома
печени, «кукольное лицо», хроническая
почечная недостаточность, хроническая
сердечная недостаточность).

44.

Гликогеновая болезнь Iа типа (болезнь
фон Гирке, гепаторенальный гликогеноз,
гепатонефромегальный гликогеноз, дефицит
глюкозо-6-фосфатазы). Гликогеновая
болезнь Iа типа - аутосомно-рецессивное
заболевание, вызываемое дефицитом
глюкозо-6-фосфатазы и ассоциированное с
избыточным накоплением гликогена
нормальной структуры в печени, почках
и слизистой оболочке кишечника.

45. Различают две клинические формы

При первой форме течение заболевания острое.
Возраст начала болезни — неонатальный период, 3–4
мес.
Проявления:
Начинается заболевание с проявлений гипогликемии
и лактат-ацидоза, вскоре появляется выраженная
гепатомегалия и/или гипогликемические судороги.
Увеличение почек. Селезенка нормальных размеров.
Для болезни характерны большой, выступающий
живот, отставание в росте, гипотрофия,
перераспределение подкожной жировой клетчатки с
локальными отложениями преимущественно на
щеках, груди, ягодицах, бедрах, «кукольное» лицо.
Возникают кожные ксантомы на локтях, коленях,
ягодицах, бедрах. Дегенерация сетчатки.
Гипогликемия, чаще бессимптомная или с
судорогами, тяжелым лактат-ацидозом, возникает
при малейшем голодании.
При отсутствии своевременной верификации диагноза
и должного лечения гипогликемия может привести к
смерти больного в возрасте от одного года до 3 лет.

46.

При второй клинической форме, если больной
переживает острые метаболические кризы
младенческого возраста, заболевание приобретает
хроническое течение. Прогрессируют нарушение
функции почек (нарастающая протеинурия) с
формированием хронической почечной
недостаточности, подагрический артрит, отставание
роста, задержка полового созревания. Развитию этих
изменений способствует плохой контроль
гликемии и других метаболических нарушений.

47. Диагностика болезни Гирке

Лабораторные методы: в крови
гипогликемия (0,6–3,0 ммоль/л),
повышение уровня лактата (3,0–10,0
ммоль/л).
В моче отмечается повышение лактата.
При гистохимическом исследовании
ткани печени (при биопсии)-снижение
активности глюкозо-6-фосфатазы.
В биоптате мышц - накопление гликогена
и отсутствие глюкозо-6-фосфатазы.

48. Молекулярно-генетическая диагностика

◼
Выявлено 5 частых мутаций гена G6PC:
Q374X, R83C, D83V, G188R и 158Cdel.
Возможно проведение полного
секвенирования гена.

49. Болезнь Помпе

◼
Гликогеноз II типа, или болезнь Помпе (БП) наследственная болезнь накопления, связанная
с дефицитом фермента кислой мальтазы
(кислой альфа-глюкозидазы, КАГ) в лизосомах.
Преимущественное накопление гликогена
отмечено в скелетных мышцах, но в разной
степени может обнаруживаться и в других
органах и тканях, включая сердечную мышцу,
печень, нервную систему, гладкую мускулатуру
и т.п.

50.

Ген GAA, кодирующий КАГ, локализован на длинном
плече 17 хромосомы (17q25.2-q25.3), состоит из 20
экзонов и имеет размер около 20 000 пар нуклеотидов.
Идентифицировано более 580 мутаций гена и их число
постоянно растет.
Мутации GAA, приводят к разной степени дефицита
фермента. Младенческая форма БП (МБП)
развивается при значительном снижении или полном
отсутствии активности КАГ, БП с поздним началом
(БППН) – при менее выраженном дефиците активности
КАГ, обусловленном «мягкими» мутациями гена GAA.

51. Классификация

С учетом единого патогенеза БП,
выделяют два варианта в зависимости от
времени манифеста симптомов:
◼ Младенческая (инфантильная) БП
(МБП) манифестирующая в период
новорожденности или младенческом
возрасте
◼ БП с поздним началом (БППН).

52. Клиническая картина МБП

◼
◼
характеризуется тяжелым прогрессирующим
течением и быстрым развитием полиорганной
патологии - мышечной гипотонии и слабости,
сердечной недостаточностью в результате
гипертрофической кардиомиопатии, дыхательной
недостаточностью на фоне слабости диафрагмы и
межреберных мышц, нарушениями питания
(трудности при вскармливании) из-за слабости
лицевой мускулатуры и увеличения языка,
увеличением печени.
Смерть при МБП чаще всего наступает на первом
году жизни от сердечно-дыхательной
недостаточности.

53. Клиническая картина МБП

Первые признаки и симптомы появляются на 2-3
месяцах жизни. При осмотре на педиатрическом
приеме обращает внимание мышечная
гипотония и прогрессирующая мышечная
слабость. Лицо ребенка приобретает
характерный вид: рот приоткрыт, полость рта
заполнена увеличенным языком (у 1/3
младенцев), мимика ослаблена. Мать часто
жалуется на то, что ребенок стал плохо брать
грудь и отстает в весе, быстро устает при
сосании, плохо глотает.

54. Клиническая картина МБП

По мере прогрессирования заболевания - плотность мышц,
обнаруживаются признаки дыхательной и сердечной
недостаточности: бледность кожи, центральный и
акроцианоз, гипергидроз, стонущее дыхание, участие
вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, деформация
грудной клетки по типу «сердечного горба», расширение
границ относительной сердечной тупости, ослабление
периферической пульсации, гепатомегалия, периферические
отеки. Аускультативно в легких жесткое дыхание, часто проводные хрипы, ослабление дыхания слева, тахипноэ;
тоны сердца глухие, систолический шум над всей областью
сердца, нарушение ритма сердца (тахикардия, брадикардия,
желудочковая аритмия). Для классической МБП характерно
развитие ателектазов легких у младенцев, в основном, - в
нижней доле левого легкого. Печень увеличена.
Рентгенологическое исследование грудной клетки
выявляет кардиомегалию.

55.

56. Клиническая картина БППН

◼
◼
После относительно благополучного развития ребенка в
младенчестве, заболевание может манифестировать в
любом возрасте. Независимо от времени начала БППН, у
детей или взрослых, заболевание носит неуклонно
прогрессирующий характер.
При манифесте БППН в детском возрасте, но после
первого года жизни (ювенильной-болезнь
манифестировала в детстве, но после первого года жизни),
обнаруживается миопатический синдром, умеренная
органомегалия. Наблюдается задержка формирования
двигательных навыков. Вовлечение в патологический
процесс сердечной мышцы вариабельно, чаще развивается
дыхательная недостаточность в результате слабости
диафрагмы и межреберных мышц.

57. Клиническая картина БППН

Родители часто неправильно оценивают состояние ребенка, считая
его "ленивым" и не обращаются к специалисту. В последующем
у ребенка развивается нарушение осанки, появляется гиперлордоз,
сколиоз, походка становится вперевалку (утиная походка).
Мышцы ног и тазового пояса поражаются больше, чем мышцы
плечевого пояса. У детей часто развивается регионарная
псевдогипертрофия мышц спины, а также симптомы ригидного
позвоночника. Прогрессирование болезни приводит к
нарушениям дыхания, чаще всего в форме ночных
гиповентиляций, частых простудных заболеваний и
аспирационной пневмонии. Ребенок может предъявлять жалобы
на головную боль, в поведении отмечается быстрая утомляемость
и снижение устойчивости к привычным нагрузкам, в основном, - к
бегу и другим активным играм. Слабость мимических мышц,
умеренный птоз (часто асимметричный), увеличение языка,
снижение сухожильных рефлексов и остеопения также
должны насторожить в плане наличия у ребенка БППН. У
детей, в отличие от младенцев, при БППН кардиомиопатия
встречается значительно реже.

58. Диагностика БП

Диагноз БП устанавливается на основании
совокупности:
◼ анамнестических данных,
◼ клинических данных,
◼ результатов лабораторного
исследования (биохимического и
молекулярно-генетического анализа).

59.

определение активности КАГ в пятнах
высушенной крови с помощью
тандемной масс-спектрометрии.
- это оптимальный скрининговый тест,
«золотой стандарт», позволяющий
малоинвазивно, быстро и точно
определить дефицит активности
фермента.
◼

60. Диагностика

проведение биохимического анализа крови
с определением уровня:
сывороточной креатинфосфокиназы
(КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ),
аланинаминотрансферазы (АЛАТ),
аспартатаминотрансферазы (АСАТ)
с целью выявления поражения мышечной
ткани.
АСАТ – более информативный маркер,
нежели АЛАТ.
◼

61. ДНК-диагностика

Большинство пациентов являются компаундгетерозиготами (т.е. несут две разные патогенные
мутации гена GAA). Поскольку в гене GAA описано
большое число уникальных мутаций, полиморфизмов и
замен неясной значимости, могут возникнуть
трудности при выявлении ранее не описанных
изменений нуклеотидной последовательности.
Мутации гена GAA, приводящие к развитию БП, могут
быть выявлены при исследованиях методами
секвенирования нового поколения (анализ экзома,
генома, таргетного секвенирования).

62. Диагностика

◼
◼
◼
◼
◼
Диагностика
проведение стимуляционной и игольчатой ЭНМГ
всем пациентам с целью дифференциальной
диагностики с другими заболеваниями и выявления
степени первично-мышечного поражения при БП.
проведение ЭКГ и Эхо-КГ с целью выявления
поражения сердца и каждые 7-14 дней в первые 12-24
недели при назначении ФЗТ.
проведение рентгенографии органов грудной
клетки, кардиореспираторного мониторинга, оценки
функции внешнего дыхания, пульсоксиметрии,
капнографии
УЗИ органов брюшной полости
аудиологическое обследование

63. Лечение - патогенетическое

◼
◼
◼
◼
◼
◼
проведение ферментной заместительной
терапии (ФЗТ)
Единственным препаратом для
патогенетической ФЗТ болезни Помпе
является алглюкозидаза альфа, препарат
зарегистрирован в Российской
Федерации.
- это рекомбинантный фермент,
синтезируемый клеточной линией,
полученной из яичников китайских
хомячков.
- восполняет активность лизосомальной
КАГ.
- хорошо переносится, не имеет
выраженных побочных эффектов.
Показан для долговременной ФЗТ у
пациентов с подтвержденным диагнозом
болезни Помпе всех возрастов.
Препарат вводится в/в капельно в
дозировке 20 мг/кг веса. раз в две недели.

64. Лизосомные болезни накопления

– заболевания, в основе
которых лежат мутации в
генах, контролирующих
процесс внутрилизосомного
гидролиза макромолекул
(гликозаминогликаны,
гликолипиды,
гликопротеины).

65. Классификация ЛБН

◼ 1. Липидозы:
болезнь Фабри,
болезнь Гоше, болезнь Тея –
Сакса, лейкодистрофии, болезнь
Ниманна – Пика.
◼ 2. Мукополисахаридозы (Гурлер
синдром, Санфиллипо синдром,
Моркио синдром и др.);
◼ 3. Гликогенозы (болезнь
Помпе).

66.

◼ Липидозы - наследственные
нарушения обмена,
обусловленные снижением
активности ферментов, что
приводит к накоплению
липидов (глюкоцереброзидов,
сфинголипидов и др.) в
клетках
ретикулоэндотелиальной,
нервной систем.

67.

Значительное снижение (менее 30% от
нормального уровня) активности β-Dглюкозидазы (глюкоцереброзидазы)
приводит к накоплению в лизосомах
макрофагов глюкоцереброзида.
Ген глюкоцереброзидазы картирован на
хромосоме 1q21.

68.

В зависимости от клинического течения
выделяют 3 типа БГ:
◼ тип 1 — ненейронопатический является
самым частым;
◼ тип 2 — инфантильный или острый
нейронопатический;
◼ тип 3 — подострый нейронопатический.
◼

69.

◼
Тип 1. нервная система в патологический
процесс не вовлекается. Наиболее ранний
признак - спленомегалия. Селезенка может
увеличиваться в размерах в 5–80 раз.
Отмечается задержка физического и
полового развития, гепатомегалия,
геморрагический и астенический синдромы
(ассоциированы с тромбоцитопенией,
анемией или панцитопенией), нарушение
подвижности в суставах, патологические
переломы, боли в костях (костные кризы).

70.

2 тип - проявляется в первом полугодие
жизни. Быстро прогрессирующее течение,
задержка психомоторного развития с потерей
ранее приобретенных навыков, нарушение
глотания, часто осложняющимся
аспирационной пневмонией, косоглазие,
гиперрефлексия, прогрессирующая
спастичность с ретракцией шеи, приступы
тонико-клонических судорог, резистентных к
традиционной противосудорожной терапии,
развитие гепатоспленомегалии.

71.

3 тип неврологические проявления сходны с
таковыми при БГ 2-го типа, но возникают в 5–
6 лет и старше и протекают менее выраженно.
Для данного типа характерны окуломоторные
расстройства, экстрапирамидная и
мозжечковые нарушения, генерализованные
тонико-клонические судороги, миоклонии.
Снижение интеллекта может проявляться от
незначительных изменений вплоть до тяжелой
деменции. Течение заболевания медленно
прогрессирующее.

72.

«Золотым» стандартом диагностики БГ
является определение активности β-Dглюкозидазы в лейкоцитах (сухие
пятна крови) при БГ она снижена.
◼ ДНК-диагностика.
◼

73. Лечение

ферментозаместительная
терапии (ФЗТ) (показана при БГ
1-го и 3-го типов). При БГ 2-го типа она не
эффективна (препарат не проникает через
гематоэнцефалический барьер).
На российском фарм.рынке
представлены следующие
препараты для ФЗТ
(имиглюцераза,
велаглюцераза альфа

74. Болезнь Ниманна – Пика

аутосомно – рецессивное
заболевание
мутации в генах NPC1 (в 95%
случаев) или NPC2 (около 4%
случаев), что ведет к нарушению
внутриклеточного транспорта липидов и
накоплению холестерина и
гликосфинголипидов в головном мозге и
других тканях.

75.

76.

◼
НП-С является мультисистемным
заболеванием; клинические проявления,
которые указывают на возможный
диагноз НП-С, включают в себя
висцеральные, неврологические и
психиатрические симптомы.

77.

Неврологические проявления.
Неврологические нарушения развиваются
постепенно: снижение мышечного тонуса
(центральная гипотония), частые падения,
неуклюжесть (в старшем детском возрасте).
В случаях в раннем и позднем младенческом возрасте
- задержка или прекращение развития функции речи с
задержкой общего когнитивного и/или моторного
развития. Мозжечковые симптомы: нарушение
походки, мозжечковая атаксия, дистония, дисметрия,
дисдиадохокинез, дизартрия и дисфагия,
эпилептические припадки, нейросенсорная
тугоухость.

78.

Психиатрические проявления. У пациентов с
началом заболевания в юношеском возрасте часто
наблюдаются проблемы поведения, нарушение
обучения, расстройство экспрессивной речи,
синдром дефицита внимания с гиперактивностью.
Психоз с шизофреноподобными
проявлениями у подростков/взрослых пациентов
(25% случаев). Клинические проявления часто
неотличимы от шизофрении с типичными слуховыми
галлюцинациями, бредовыми идеями, расстройством
мышления и поведения, зрительные галлюцинации,
нарушение когнитивных функций и резистентность к
психотропной терапии.

79.

Висцеральные проявления со стороны
печени, селезенки, легких и других
органов.
Неонатальный холестаз,
гепатоспленомегалия или изолированная
спленомегалия в анамнезе часто
отмечаются у пациентов с началом
заболевания в раннем и старшем детском
возрасте.
◼

80. Диагностика

Определение холестан-3,5,6-триола в
плазме крови
◼ Определение лизосфингомиелина 509
(ЛСМ509) в плазме крови или пятнах
высушенной крови (метод газовой
хроматографии масс-спектрометрии (ГХМС) или высокоэффективной жидкостной
хроматографии тандемной массспектрометрии).
◼

81.

Анализа генов NPC1 и NPC2.
◼ распространенные мутаций в гене NPC1,
(p.Ile1061Thr, p.Ser954Leu и p.Pro1007Ala.),
в большинстве случаев, требуется полное
секвенирование генов NPC1 и NPC2 для
выявления мутаций. Информативность
тестирования около 94%.
◼

82. Лечение

Патогенетическое
лечение.
- субстратредуцирующая терапия –
миглустат. Действует
как ингибитор фермента,
который катализирует
первый этап синтеза
гликосфинголипидов.

83. Мукополисахаридозы

Мукополисахаридоз — это группа
наследственных болезней соединительной
ткани, обусловленных нарушением обмена
гликозаминогликанов (ГАГ) (кислых
мукополисахаридов) в результате
генетически обусловленной
неполноценности 1 из 11 известных
ферментов, участвующих в их
расщеплении.
◼ Относится к лизосомным болезням
накопления.
◼

84.

85. Клиника:

◼ клинический полиморфизм
◼ мультисистемность поражения
◼ характерные изменения лица по
типу гаргоилизма (грубые
черты лица)
◼ тугоподвижность мелких и
крупных суставов
◼ Гепатоспленомегалия
◼ Нейросенсорная тугоухость;

86.

◼ Сердечно – сосудистые нарушения
◼ снижение интеллекта
◼ уплотнение кожных покровов,
снижение эластичности кожи,
гиперпигментация кистей,
склеродермоподобные изменения,
гипертрихоз, очаговая алопеция
(облысение, жесткие волосы);
◼ Частые инфекционные заболевания,
апноэ во время сна;
◼ Прогрессирующие когнитивные
нарушения.

87. Мукополисахаридоз: гаргоилизм (грубые черты лица), костные деформации, тугоподвижность суставов, контрактуры локтевых,

коленных,
голеностопных суставов

88.

89. Лечение

◼ Специфическая ферментная
заместительная терапия: МПС 1
– «Альдуразим», США; МПС 11
– «Элапраза», США; МПС V1 –
«Наглазим», США.
◼ Трансплантация
гемопоэтических стволовых
клеток.

90. Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома)

◼ – наследственное заболевание (Х-
сцепленный, рецессивный тип
наследования), обусловленное
недостаточностью фермента αгалактозидазы А (гена GLA картирован
на длинном плече хромосомы Хq22.1),
характеризуется накоплением
гликолипидов в клетках различных
органов и тканей.

91.

БФ относится к ЛБН, подгруппе
сфинголипидозов
Выделяют две формы БФ:
– классическую (дебют в любом возрасте,
мультисистемное поражение)
- неклассическую (позднее начало,
изолированное поражение одной системы
органов: головного мозга, сердца или почек)

92. Внешние особенности.

◼
Мужчины имеют характерный внешний вид,
напоминающий больных с акромегалией –
выступающие супраорбитальные дуги и
лобные бугры, выступающая нижняя
челюсть, увеличенные губы, запавшая
переносица.

93. Кожные проявления.

◼
Ангиокератомы четко ограниченные папулы
красного, темно-красного, бордового, лилового
или сине-черного цвета размером 0,2 - 1,0 см.
образующиеся из скоплений отдельных
кровеносных сосудов в верхних слоях дермы и
утолщение эпидермиса в виде поверхностного
гиперкератоза. Расположены симметрично в
паховой области, на ягодицах, бедрах и в области
пупка, на ладонях. Ангиокератомы проявляются в
детстве и постепенно с годами увеличиваются в
количестве и в размерах.

94.

95.

Периферическая нервная система. БФ относится к
болезненным полиневропатиям.
У пациентов с БФ в 60–80% случаев наблюдается
хроническая выраженная, изнуряющая
невропатическая боль в конечностях. Для этой боли
типичны такие жалобы, как длительная жгучая боль,
стреляющая пронзающая боль, боль, подобная
электрическому разряду,
акропарестезии – спонтанные неприятные неболевые
ощущения по типу покалывания иголками, ползания
мурашек в кистях и стопах, аллодиния – боль в ответ
на неболевой стимул, гиперпатия – чрезмерная
болевая реакция на болевой стимул.

96. Болевые кризы

возникают при перемене погоды, лихорадке,
физической нагрузке, стрессе и после приема
алкоголя. Эти эпизоды могут возникнуть у лиц
обоих полов и начаться уже с двух лет. При
кризе Фабри боль приобретает более
мучительный характер, может
иррадиировать из дистальных отделов
конечностей в проксимальные, длится от
нескольких секунд до нескольких недель и
не снимается наркотическими
анальгетиками.

97. Поражение почек

◼
микроальбуминурия и протеинурия чаще
появляются в подростковом и взрослом
возрасте, с возрастом протеинурия
постепенно нарастает и может достигать
нефротического уровня. Развитие
терминальной хронической почечной
недостаточности (ХПН). Заместительная
почечная терапия или трансплантация почек
позволяют продлить жизнь таким больным.

98. Поражение сердца.

◼
прогностически неблагоприятное проявление
БФ (на первом месте среди причин смерти у
пациентов).Характерным признаком
поражения сердца при БФ является
гипертрофия и фиброз миокарда, нарушения
ритма и проводимости.

99. Диагностика

определение активности АГАЛ (αгалактозидазы А в пятнах крови или в
лейкоцитах крови
◼ молекулярно-генетическое исследования
пациентам со сниженной активностью
фермента АГАЛ -выявление мутаций в
гене GLA
◼

100. Патогенетическое лечение

ФЗТ (способствует снижению
массы сердца и уменьшению
накопления Gb3 в почках,
тогда как влияние на
поражение нервной системы
установлено в меньшей
степени).
В РФ зарегистрировано 2
препарата для ФЗТ БФ –
агалсидаза альфа и
агалсидаза бета.

101. Разработка и внедрение новых, высокотехнологичных способов анализа генома человека дали возможность определять нарушение

структуры генов во всех хромосомах.
Высокотехнологичные способы анализа
генома человека:
1. Полногеномное секвенирование генома
человека.
2. Хромато–масс–спектрометрия,
высокоэффективная хроматография,
тандемная масс-спектрометрия;
3. Цитогенетический анализ
4. Молекулярно–генетический анализ

102.

5. Специальные методы молекулярно–
цитогенетического анализа (различные варианты
методов гибридизации in situ (FISH–метод),
сравнительная геномная гибридизация (СGH) и
методов микрочип–технологий для диагностики
субмикроскопических вариаций и повторов,
полимеразной цепной реакции (ПЦР), методов
спектрального анализа хромосом и их фрагментов,
новых методов секвенирования ДНК (метод нанопор).
Это дало возможность выявления новых, неизвестных
мутаций и идентификации известных мутаций, а
также выявлять однонуклеотидные замены (SNP)полиморфизмы.