Регуляция иммунного ответа. Цитокины, факторы роста, гормоны. (Лекция 4)

1. РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА (ЦИТОКИНЫ, ФАКТОРЫ РОСТА,ГОРМОНЫ, )

Лекция 4
Лечебный факультет 3 курс
Доцент Чудилова Г.А.

2. Гормоны и медиаторы иммунной системы

– это субстанции, обеспечивающие процессы
• Созревания и развития иммунокомпетентных клеток (ИКК)
• Взаимодействия ИКК между собой
• Взаимодействие ИС с другими системами организма
• Гормоны – производные тимуса и костного мозга, выработка
которых происходит без антигенного стимула
• Медиаторы – сложный динамический комплекс белков крови,
секретов ИКК, регулирующих функции не только ИКК, но
и других клеток организма.
• К медиатором следует относить и цитокины.

3. Основные тимические гормоны.

Гормон
Биологическая активность
Тимозин
формирует лимфоцитоз, стимулирует
антителообразование, противоопухолевый иммунитет
Тимопоэтин I и II
Истинный иммуномодулятор, способный в зависимости
от исходного уровня подавлять или активировать Т-л, не
имея непосредственного воздействия на В-л
Ускоряет размножение специфически стимулированных
лимфоцитов, индуцирует появление Т-маркеров
Тимусный гуморальный
фактор
Активный фактор
Ускоряет экспрессию Т-маркеров, стимулирует синтез
вилочковой железы АФТ-6 ДНК, оказывает противоопухолевый эффект
САП - стимулятор
антитело продуцентов
Обеспечивает нормальное
созревание В-лимфоцитов

4. Лекарственные препараты гормонов тимуса

Т-активин
тималин
тимоптин
тимопоэтин
синтетический Тимоген
• способны повышать функциональную активностьТ-л, созревание
незрелых клеток в зрелые,
• стимулируют распознавание Т-зависимых АГ, хелперную и
киллерную активность,
• повышают выработку интерферонов (ИФН), активируют
фагоцитоз, процессы регенерации тканей.

5. Миелопептиды

– синтезируются клетками КМ
• Представляют комплекс пептидов, не
способных самостоятельно
индуцировать иммунный ответ, но
обладающих иммунорегуляторными
свойствами.
• Мишени их эффектов- ЛФ и МФ.
• вызывают анальгетический эффект,
связываются с опиатными рецепторами
мембран ЛФ и нейронов, участвуя в
нейроиммунном взаимодействии.
• составе миелопептидов выделено и
охарактеризовано несколько классов
пептидов
• Получены лекарственные препараты Mиелопид.
ПРЕПАРАТЫ ТИМУСА,КОСТНОГО МОЗГА И ИХ
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ

6. Цитокины (ЦК) - группа растворимых клеточных белков -пептидных медиаторов (Мм 5-50 кДа), синтезирующихся разными клетками

организма и
играющих важную роль в обеспечении физиологических процессов
в норме и при патологии.
посредством ЦК и их рецепторов клетки не только «говорят»
друг с другом, но и «могут быть услышаны» друг другом.

7. Цитокины

РЕГУЛИРУЮТ:
межклеточные и межсистемные взаимодействия
определяют выживаемость клеток
стимуляцию или подавление роста клеток,
дифференциацию, функциональную активность и апоптоз
известно
более 200
цитокинов
ОБЕСПЕЧИВАЮТ
согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем на
клеточном уровне в норме и в ответ на патологические воздействия.
ВАЖНАЯ ОБЩАЯ ОСОБЕННОСТЬ ЦИТОКИНОВ
не производятся "в запас",
не депонируются,
не циркулируют долго по кровеносной системе,
производятся "по требованию", на короткое время и оказывают местное
воздействие на ближайшие клетки-мишени

8.

Система
цитокинов
Воспалительный
ответ
Фибробласты
Эндотелиальные
клетки
АГ
Гистамин,
Простагландины,
лейкотриены
Цитокины
эндогенные
медиаторы
Макрофаги
Нейтрофилы
Тучные клетки
Т-клетки
Гемопоэз
В-клетки
Стволовые
клетки
Активированные
В-клетки
Активированные
Т-клетки
Эозинофилы
Плазматические
клетки
В-клетки
Антитела
Т-хелперы
Цитотоксичес
кие Т-клетки
NK-клетки
Могут
синтезироваться
практически всеми
ядросодержащими
клетками организма,
-.
гены некоторых ЦК
экспрессируются
во всех без
исключения
клетках организма

9. Основные клетки-продуценты цитокинов

o Стромальные
соединительнотканные клетки,
o эпителиальные клетки ,
o эндотелий
Цитокины ответственные за
гемопоэз
воспаление
o Моноциты/макрофаги,
o ДК,
o нейтрофилы
цитокины индукции
иммунного ответа,
воспаления,
регенерации
oЛимфоциты
цитокины индукторы развития антигенспецифического иммунного ответа:
клеточного
гуморального

10. Продуценты цитокинов.

Клеткипродуценты
Спектр цитокинов.
Биологические эффекты.
I. Лимфоциты:
ИЛ-2, ИФНγ, ИЛ-3, ФНОβ, ИЛ-4, ИЛTh0
5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13
Th1
ИЛ-2, ИФНγ, ИЛ-3, ФНОβ
Th2
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-3, ИЛ-10, ИЛ-13 Гуморальный иммунный ответ (на АГ, аллергены,
паразиты и некоторые бактериальные АГ)
Th17
ИЛ-17
Т-ц (СD8) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИФНγ,
Т-клеточный иммунный ответ (на вирусные и
внутриклеточные антигены)
Воспаление (защита от внеклеточных
патогенов)/аутоиммунитет
Цитотоксическая активность
ФНОγ
В-лф
NK
Тreg
ИЛ-1,ИЛ-12
ФНОβ, ИЛ-1, ИФНγ, ГМ-КСФ
ИЛ-10, ТФРβ
Cупрессия иммунного ответа

11. Продуценты цитокинов.

Клетки-продуценты
Спектр цитокинов.
Биологические
эффекты.
II. Фагоциты и ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ- Индукция
8, ИФНα, ТРФβ, М-КСФ, иммунного ответа,
дендритные
ИЛ-12, ГМ-КСФ, Г-КСФ воспаления,
клетки.
регенерации
III. Клетки, не относящиеся к иммунной системе :
ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11,
1. Клетки
соединительной М-КСФ, ГМ-КСФ, ГКСФ
ткани
2. Эндотелий
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7,
ФНОα,
3. Эпителий
ИЛ-1, ИЛ-6,ИЛ-8
NK
Пролиферация и
дифференцировка
гемопоэтических
клеток.
Индукция
иммунного ответа,
воспаления
Ведущей формой ИЛ-1 является ИЛ-1β, который выявляется в
секреторной форме. ИЛ-1β действует локально и системно.
Врожденный
иммунитет
м/о
ИЛ-1
ИЛ-6
ИЛ-8
ФНО
ИФН
ИЛ-12
воспаление
НГ
Активация
МФ

12. Основные группы цитокинов:

Цитокины
Функция
ИФН II -y; группа ИФН подобных ЦК (ИЛ-8,ИЛ-29)
регуляторные белки, медиаторы ИС,
обеспечивают связь между ИКК и
другими системами организма
Противовирусные белки,
иммунорегуляторное действие
3.Факторы некроза опухоли
Цитолитическая и регуляторная
1.Интерлейкины (ИЛ-1 до ИЛ-35)
( монокины, лимфокины, нейрофилокины и.т.д.).
2.Интерфероны (ИФН I типа-α,β,δ,ω,κ,τ;
ФНО-α и ФНО-β( лимфотоксин)
4.Факторы роста гемопоэтических Фактор роста стволовых клеток
клеток. ГМ-КСФ, Г-КСФ,М-КСФ, ИЛ-3,ИЛ-7,
ИЛ-11, эритропоэтин, тромбопоитин,
5.Хемокины СС,СХС(ИЛ-8), СХ3СС
6.Факторы роста (фибробластов, нервов
и т.д., трансформирующий фактор роста – ТФР
Регуляторы хемотаксиса , хемоатрактанты
Регуляторы роста, дифференцировки и
функциональной активности клеток

13. Система цитокинов

• клетки-продуценты,
• собственно цитокины,
• клетки-мишени ,
экспрессирующие
рецепторы для цитокинов
• растворимые рецепторы
цитокинов
• антагонисты рецепторов
цитокинов (РАИЛ)
объединены в единую систему
Антагонисты
Рецепторов
ЦК
Растворимые
рецепторы

14. К общим главным свойствам цитокинов, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции, относятся:

1. плейотропизм (способность оказывать влияние на разные типы
клеток)
2. избыточность ( взаимозаменяемость биологического действия
одного цитокина другими);
3. индуцибильность (вырабатываются в ответ на активацию PAMP,
АГ, цитокинами, но могут синтезироваться конститутивно)
4. отсутствие антигенной специфичности действия;
5. саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети.
6. эффекты цитокинов опосредуются через специфические
клеточные рецепторные комплексы.

15. Общие свойства

Плейотропность Активированный
одновременное
воздействие
1 цитокина на
разные типы клеток
CD4+ хелпер
Th2
дифференцировка
Избыточность
-эффекты одного
цитокина
дублируются
эффектами других
цитокинов
Ig продукция
Пролиферация
усиливают
Действие на разные
клетки-мишени
вызывает различные
эффекты
Обеспечивает
надежность
работы системы ЦК
(мутация 1 гена
цитокинов не
приводит к дефициту)

16. Цитокины действуют по принципу сети

1) согласованно ( синергизм) - эффект результат совместного действия нескольких
ЦК (например, провоспалительный эффект ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α ; синтез IgE опосредуемый
совместно ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13).
2)антагонистично (ИЛ-4 ингибирует синтез ИФН-γ, ИЛ-12 препятствует синтезу ИЛ-4)
3)каскадно – одни ЦК обеспечивают синтез других (например, без ИЛ-12 нет
продукции ИФН-γ)
Синергизм-усиление
разными цитокинами эффектов
друг друга
Антагонизм- подавление
одним цитокином эффектов друг
друга
Усиление экспрессии МСН I класса
на разных типах клеток
Активация
макрофага
Ингибиция
активности
макрофага

17. Цитокины опосредуют эффекты через рецепторы на клетках-мишенях

Цитокины опосредуют эффекты через рецепторы на клеткахмишенях
ВИДЫ РЕЦЕПТОРОВ ЦИТОКИНОВ
1.РЕЦЕПТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С МЕМБРАНОЙ КЛЕТКИ
•для реализации основных функций – это запас
прочности клеток , их стабильность связи с
микроокружением, без которого они не могут
существовать.
2.РАСТВОРИМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ (в плазме)- ловушки
подавляющими активность ЦК(ИЛ, ИФН)-вид
естественной регуляции
• участвуют в транспорте ЦК в очаг воспаления и
выведении из организма (в т.ч. устраняют избыток
цитокинов в патологическом очаге).

18. Связывание с комплементарным Re приводит к активации, пролиферации, дифференцировки  или гибели клетки-мишени

Связывание с комплементарным Re приводит к активации, пролиферации,
дифференцировки или гибели клетки-мишени
Дифференцировочный сигнал (выбор пути развития
или терминальной дифференцировки клеток)участие внутриклеточных белков STAT (сигнальные
трансдукторы и активаторы транскрипции).
Сигнал к апоптозу проводится через домен
«смерти» группы Re ФНО - приводит к активации
каспаз и апоптозу или включению МАР- каскада и
активации клетки.
Антиапоптотическое действие через bcl2 и
связанных с ним белков (поддержание
жизнеспособности и длительного роста клеток).
G-белки -передача сигнала от хемокинов- усиление
миграции и адгезии клеток.
Митогенное действие с активацией синтеза ДНК
осуществляется c-Myc, mTOR, CdK (поддержание
жизнеспособности и длительного роста клеток).
наличие
внутриклеточного
Домена смерти».
Трансмембранные
белкиродопсиноподобные
рецепторы

19. Путь передачи сигнала с рецепторов

Взаимодействие ЦК с RE приводит к формированию факторов
транскрипции ,активации генов и реакции клетки на действие ЦК
Одновременно происходит поглощение клеткой комплекса ЦК с Re ,
расщепление его в эндосомах – утилизация ЦК, предотвращающая
накопление в месте активации клеток продуцентов
Индукция сигнала цитокинами-димеризация
рецептора
К Re примыкает
Янус-киназа
(тирозинкиназа)
Аутокаталитическое фосфорилирование
Jak-киназ
фосфорилирование цитоплазматических STAT
STAT(факторы транскрипции — переносчики сигнала и активаторы
транскрипции )
Димеризация STAT ,перемещение в ядро
Мономер не активен

20. Участие Jak-киназ и транскрипционных факторов STAT в передаче сигналов от цитокинов

Jak/STAT-опосредованный путь передачи
сигналов основной ,но не единственный
Сигнал через TLR

21. Механизмы действия цитокинов

Аутокринный механизм
действие секретируемого ЦК на саму
секретирующую клетку.
Паракринный механизм
Действие на близкорасположенные
клетки и ткани.
Эндокринный механизм Действие на расстоянии от клетокпродуцентов
дистантное иммунорегуляторное
действие: пирогенный эффект, индукция
выработки БОФ гепатоцитами,
симптомы интоксикации и
мультиорганные поражения при
токсико-септических состояниях

22. Классификация цитокинов по биологической активности.

Регуляторы
воспалительных реакций
Провоспалительные
ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα
ИЛ-8,
ИЛ-12, ИЛ-17,
ИЛ-18, ИЛ-33, ИФНγ
Противовоспалительные
ИЛ-4, ИЛ-10,
ТРФβ, ИЛ-13).
Регуляторы
иммунного ответа
Клеточного
Гуморального
ИЛ-1, ИЛ-2,
ИЛ-12, ИЛ-10,
ИФНγ, ТРФβ
ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-6, ИЛ-10,
ИЛ-13, ИФНγ,
ТРФβ

23.

п р о в о с п а л т е л ь н ы й
ИЛ-1
Семейство ИЛ-1(α,β) включает 10 молекул ИЛ-18,ИЛ-33,ИЛ-1РА
КЛЕТКИ-ПРОДУЦЕНТЫ
ДК
В-лф
Мон\Мф
ИЛ-1
Эндотелиоциты
Фибробласты
ИЛ1α
Глиальные клетки
ИЛ1β
Синовиальные
клетки
NK
Иммунорегуляторный медиатор, выделяемый при воспалительных реакциях,
тканевых повреждениях и инфекциях
продукция начинается в месте контакта клеток-продуцентов с м/о
первые проявления действия ЦК - активация местных защитных реакций

24.

ИЛ-1
Семейство: ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-1РА,ИЛ-18,ИЛ-33
играет ключевую роль в развитии воспаления - провоспалительное и пирогенное
действие
обусловливает пусковые реакции иммунитета
участвует в регуляции гемопоэза, миелопоэза
активация Тh, В-л, NК-, НГ, клеток эндотелия, остеокластов, фибробластов,
гепатоцитов
триггер для продукции ИЛ-2,ИЛ-3,ИЛ-4,ИЛ-6, ИФНy
оказывает прямое цитотоксическое действие на некоторые опухолевые линии
(клетки меланомы человека)
Системное действие: лихорадка, анорексия, индукция БОФ, инсулина, АКТГ,
кортизола, лейкоцитоза- обладает свойствами нейроэндокринного гормона
является медиатором взаимодействий между
иммунной, нервной и эндокринной системами

25.

• ИЛ-1α-усиливает противоопухолевый иммунитет
• ИЛ-1β-усиливает регенерацию тканей и стимулирует у онкологических
больных развитие метастазов
• ИЛ-1РА (РАИЛ)-рецептор антагонист для ИЛ-1 на Тл, не активирует
клетки-мишени
• Баланс между ИЛ-1 и ИЛ-1РА важен для защиты организма от инфекций
• ИЛ-17-продуцируется CD4+Т-л памяти,NK. Мишени-эпителиоциты,
эндотелиоциты, фибробласты. Усиливает выработку ИЛ-6,ИЛ-8,ГМ-КСФ,
ПГЕ2, увеличивает экспрессию ICAM-1,активируют фибробласты
• ИЛ-18-индуцирующий ИФНy фактор-образуется МФ, стимулирует синтез
ЦК: Тл, NK - ИФНy , МФ-ИЛ-8 и ФНО. Активирует NK
• ИЛ-18 индуцирует антагонист ИФНy - ИЛ-4 способствует развитию
аллергического процесса (в отсутствии ИЛ-12 )
• ИЛ-33-близок по структуре с ИЛ-18 способствует секреции ИЛ-4,ИЛ-5,ИЛ13- развитию аллергических процессов

26. Факторы некроза опухолей (ФНО или TNF)

• В 1975 г. было обнаружено, что в сыворотке крови мышей,
сенсибилизированных M.bovis(микобактерия туберкулеза животных) и
получивших затем инъекцию ЛПС, накапливается гуморальный фактор.
Этот фактор вызывал рассасывание перевиваемой опухоли и
обусловливал развитие геморрагического некроза на месте введения
ЛПС.
• Цитокин, ответственный за этот эффект, был назван фактором некроза
опухолей (ФНО, TNF).
• Еще ранее был описан продукт Т-л, участвующий в опосредовании
иммунного цитолиза опухолевых клеток, названный лимфотоксином.
• оба фактора действуют на один и тот же рецептор и вызывают сходные
биологические эффекты.
группа факторов некроза опухолей
ФНОα, лимфотоксин — ФНОβ

27. ФАКТОРЫ НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ (ФНОα, ЛИМФОТОКСИН — ФНОβ)

индукторы
м\о и их продукты, форболовые эфиры,
полиэлектролиты, адгезия и фагоцитоз.
40
мин
мон/мф, эндотелий,
миелоидные клетки,
кл. нейроглии, акт. Т-лф
ФНОα
Действие антигенов и митогенов
продуценты
акт. Т-лф
(CD4+,CD8+)
ФНОβ
2- 3
сутки
В N – нет!
Пик
через
1,5-3 ч
Мишени:
Мон/МФ, Т-,В- и NK-клетки, кроветворные, тучные, хрящевые, костные клетки

28. ФНО (α,β)- МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ С ЦИТОТОКСИЧЕСКИМИ, ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ И ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ. .

п р о в о с п а л т е л ь н ы й
ФНО (α,β)МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ С ЦИТОТОКСИЧЕСКИМИ,
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ И ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ.
.
Системное действие ФНО:
эндогенный пироген,
лихорадку;
воздействуя на гипоталамус, вызывает
действует на Мон, МФ, вызывая секрецию ИЛ-1, ИЛ-6 и
повышение уровня этих цитокинов в крови;
действует на гепатоциты, увеличивая синтез некоторых
сывороточных белков (например, амилоида А);
активирует систему свертывания крови.
супрессирует деление стволовых клеток костного мозга

29. Локальное действие ФНО:

вызывает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках
сосудов, способствуя адгезии НГ, МОН, Лф на их поверхности
активирует лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции;
стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α МОН/МФ и другими
клетками;
вызывает увеличение экспрессии МНС1 на клетках, инфицированных
внутриклеточными паразитами, что приводит к усилению лизиса этих
клеток ЦТЛ(СD8+)
Секреция ФНОα усиливается под влиянием ИНФγ, продуцируемого Тh.
Секреторная форма ФНО продуцируется во внеклеточную среду .
Связывание ФНО со специфическими Re клеток приводит их к гибели
через механизм апоптоза или некроз.

30. Семейство: ИЛ-11,ИЛ-31,ОSM(ОНКОСТАТИН),LIF(ЛЕЙКЕМИЯ ИНГИБИРУЮЩИЙ ФАКТОР)-провоспалительное и иммунорегуляторное действие

ИЛ-6
Семейство: ИЛ-11,ИЛ-31,ОSM(ОНКОСТАТИН),LIF(ЛЕЙКЕМИЯ ИНГИБИРУЮЩИЙ ФАКТОР)провоспалительное и иммунорегуляторное действие
адгезия
ФБ
Мон/
Мф
активация
Влф
гепатоциты
Продукты м\о, митогены, ИЛ-1, ФНОα, ИФН, КСФ
Опухоль
Трофобласт
Энд.
Клетки-мишени
соединительнотканные элементы, клетки крови,
иммунной (В-л) и нейроэндокринной систем, печени.
ИЛ-1 и
ФНОα
ИЛ-6
Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с ИЛ-1 и ФНОα:
• участие в реализации воспалительной и иммунной реакций и кроветворения
• влияет на синтез гепатоцитами БОФ
•способствует обострению хронических, хронизации острых воспалительных
процессов
•свойственно противовирусное действие

31.

ИЛ-6
Кровь
Пролиферация кроветворных клетокпредшественников
Рост клеток миеломы и плазмоцитомы
Иммунная система
Дифференцировка и созревание В-л, выработка Ig
Пролиферация и дифференцировка Т-л
Печень
Стимуляция гепатоцитов к индукция БОФ (СРБ,
гаптоглобин, фибриноген)
Нервная система
Дифференцировка нервных клеток
Гипертрофия миокарда
Эндокринная система
Стимуляция термогенеза (эндогенный пироген)
Стимуляция гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы, секреции
антидиуретического гормона (вазопрессина),
соматотропного гормона
Подавление функции щитовидной железы
Снижение уровня липидов в крови
Остеопороз

32. Интерлейкин-11

п р о в о с п а л т е л ь н ы й
Интерлейкин-11
• образуется фибробластами
• По ряду эффектов ИЛ-11 может рассматриваться как функциональный
двойник ИЛ-6 (в составе их рецепторов есть общая цепь — gpl30).
• подобно IL-1 и IL-6 принимает участие в индукции синтеза белков
острой фазы
• стимулирует иммунный ответ и развитие воспаления, способствуя
дифференцировке нейтрофилов
• регулирует функции Т- и В-лимфоцитов
• принимает участие в активации киллерных клеток
• является фактором для пролиферации мегакариоцитов.
• подготавливает стволовые клетки к восприятию действия ИЛ-3
• способствует миело- и эритропоэзу, развитию мегакариоцитов
• может вызывать умеренную анемию

33. Общие биологические действия ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα

Активация T-клеток и B-клеток.
Иммунологические
Неспецифическая резистентность к
свойства
инфекции.
Активация гипоталамо-гипофизонадпочечной оси.
Нейроэндокринные Подавление гипоталамо-гипофизодействия
гонадной оси.
Подавление гипоталамо-гипофизотиреоидной оси.
Влияние на ЦНС
Анорексия. Гиперметаболизм. Лихорадка.
Влияние на печень Синтез белков острой фазы

34. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ

ОСУЩЕСТВЛЯЮТ КОНТРОЛЬ ЗА ЭФФЕКТАМИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
Способны:
подавлять транскрипцию генов провоспалительных ЦК в клетках-продуцентах
индуцировать синтез рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ)
усиливать образование растворимых рецепторов
посредством down-регуляции (обратной регуляции) снижать плотность
провоспалительных рецепторов на клетках.
ИЛ-4
ИЛ-10
ИЛ-13
ТФРβ
Например:
ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют продукцию ПГЕ 2, супер- и нитроксидных радикалов,
респираторный взрыв, блокируют образование ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα в Мон/Мф;в
лимфоцитах ингибирует синтез ИЛ-2, ИНФγ.
ИЛ-10 угнетает функцию АПК, усиливает шейддинг рецепторов ФНО, активирует
продукцию РАИЛ, снижает экспрессию на Т-л TCR и ИЛ-2Р, реакцию ГЗТ.

35. Интерлейкин-4

Интерлейкин-4
Основные продуценты Тh2
CD8+ , В-лф и Мф, ТК
участвует в дифференцировке Th-0 в Th-2.
регуляции синтеза ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8,
антагонист ЦК, продуцируемых Тh1, способствует развитию аллергических реакций
обладает противовоспалительным и противоопухолевым действием
ИЛ1
Глюкокортикойды подавляют
синтез ИЛ-4 через снижение ИЛ2
ИЛ2
активирует
макрофаги
IgM
Мф
NK
В-лф
Усиление
пролиферации
При
старени
и ИЛ4
Влф
Влф
Влф
IgG4
IgE
ростовой и
дифференцировочный
фактор В-л,
стимулирует синтез
IgE,

36. Интерлейкин-10

ИЛ-10
• Продуцируется Th-2, МОН\МФ
• снижает продукцию
провоспалительных цитокинов
• усиливает продукцию RAИЛ-1
• уменьшать адгезию лейкоцитов к
эндотелию
• способствует развитию гуморального
ИО, обусловливая антипаразитарную
защиту и аллергическую
реактивность организма
Гомологи ИЛ-10:
ИЛ-19,ИЛ-20,ИЛ-22,ИЛ-24,ИЛ-26
Имеют разные продуценты
П
Р
О
Т
И
В
О
В
О
С
П
А
Л
И
Т
Е
Л
Ь
Н
Ы
Й

37. TGFβ-трансформирующий фактор роста

выделяют многие типы клеток, включая МФ, в неактивной форме,
TGFβ-участвует в регуляции
воспаления
роста клеток
дифференцировки
апоптозе
модуляции иммунной системы.
П
Р
О
Т
И
В
О
В
О
С
П
А
Л
И
Т
Е
Л
Ь
Н
Ы
Й
• подавляет гемопоэз, синтез провоспалительных ЦК, ответ Лф на ИЛ-2, ИЛ-4,
ИЛ-7, пролиферативную и функциональную активность Т-л и NK.
• действует как антипролиферативный фактор в нормальных эпителиальных клетках и
на ранних стадиях онкогенеза.
• участвует в иммунном ответе при раке, сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном
диабете, синдроме Марфана, синдроме Лойеса-Дитса, болезни Паркинсона и СПИД

38.

Баланс между провоспалительными и противовоспалительными
цитокинами
Важный момент в регуляции
воспалительной реакции, и от него зависит
характер течения болезни и ее исход
Цитокиновый дисбаланс является основой
для развития острых и хронических
воспалительных заболеваний.
Баланс цитокинов в воспалительный
период определяет форму иммунного
ответа, будет ли это преимущественно
клеточный или гуморальный иммунный
ответ
Агрессивный воспалительный ответ при
некоторых инфекционных заболеваниях
представляет большую проблему ,чем
сама инфекция

39. Интерфероны ИФ-α (лейкоцитарный), ИФ-β (фибробластный), ИФ- γ (иммунный).

Основные биологические функции ИФ-α и ИФ-β:
ограничение вирусной инфекции (ингибируют
репликацию вирусов);
ингибируют пролиферацию клеток (используют
в качестве антипролиферативного агента при
некоторых видах опухолей);
усиливают литическое действие NK-клеток;
увеличивают экспрессию молекул МНС I на
клетках инфицированных вирусом, что
способствует более эффективному лизису этих
клеток-мишеней ЦТК (СD8+).

40. Основные биологические свойства ИФН- γ:

активирует МФ;
вызывает дифференцировку Th0 (CD4+) в Th1
необходим для запуска CD8+ -ЦТЛ;
ингибирует пролиферацию Th2,
активирует нейтрофилы;
стимулирует цитолитическую активность NKклеток;
обладает противоопухолевым действием
подавление репликации вирусов,
антипролиферативное действие и некоторые
иммуномодулирующие влияния, сходны у
интерферонов всех трех типов

41. Характеристика классов интерферонов

42. Характеристика классов интерферонов

Противовирусная активность наиболее высока у ИФН 1 типа(α,ω,β) хотя
развивается медленнее чем у ИФН III типа

43.

Классификация препаратов интерферонов

44. ХЕМОКИНЫ

Регулируют направленное движение лейкоцитов в
крови и тканях.
4 семейства (30 хемокинов) в зависимости от положения в молекуле
первых 2-х цистеиновых остатков (С, СС, СХС, СХХХС).
Продуценты : лейкоциты, ТР, фибробласты, эпителиальные и
эндотелиальные клетки и многие другие.
Действие -через специализированные Re на клетках.
Различают 4 типа хемокинов:
• α-хемокины –(-С-Х-С) :ИЛ-8, GROα,β,γ, IP-10.
• Участвуют в регуляции острого воспаления, сильные
хемоаттрактанты НГ. Продуцируются под влиянием ФНОα, ИЛ-1,
ИЛ-17.
• β-хемокины –(-С-С-)-RANTES, MIP-1, MCP-1, -2, -3, -4 и др.
• Не действуют на НГ, но активируют Мон, Лф, Баз, участвуют в
хроническом воспалении и аллергическом воспалении.
• γ-хемокины – (-С-)- лимфотактин-специфичный фактор для Т-л
(ЦТЛ) и NK, он не оказывает влияния на Мф и НГ.
• σ-хемокины – (СХХХС)-фракталкин, специфичен в отношении Т-л
(ЦТЛ) и NK -клеток. Регулирует миграцию клеток и их адгезию.

45. Колониестимулирующие факторы

• образуются клетками стромы КМ
и других органов
(фибробластами,
эндотелиальными клетками),
МФ, активированными Т-лф
• Физиологический уровень
секреции КСФ достигается при
контактном взаимодействии
клеток.
• Индукторами синтеза КСФ могут
служить также бактериальные
продукты, полиэлектролиты,
митогены и антигены.

46. Интерлейкин-3

КЛЕТКИ — ПРОДУЦЕНТЫ:
Тh 1, Тh 2, В-л, миелоидные клетки, стромальные
клетки КМ, астроциты головного мозга,
кератиноциты).
МИШЕНИ :
полипотентные,
кроветворные
предшественники.
полипоэтин, влияющий в основном на ранние стадии
гемопоэза и ответственный за его экстренную регуляцию.
участвует в развитии тучных клеток, подавляет формирование
NK-клеток
может усиливать опухолевую цитотоксичность Т-л

47. Интерлейкин-7

Редкий ЦК, чья основная функция не
замещается действием других ЦК
• образуется стромальными клетками КМ и тимуса (фибробластами,
эндотелиальными клетками, в тимусе также эпителиальными
клетками),МФ.
ИЛ-7 - основной лимфопоэтин: необходим для ранних этапов развития
Т- и В- лимфоцитов.
В-лимфопоэз:
фактор роста
про В-клеток и
ранних пре Вклеток
Т-лимфопоэз:
стимулирует размножение
тимоцитов(CD4-CD8-) и Т-л вне
тимуса
Ограничивает апоптоз Т-л
Усиливает пролиферацию Т-л и
дифференцировку Т-киллеров
Удаление гена ИЛ-7
приводит к
опустошению
тимуса, развитию
тотальной
лимфопении и
тяжелого
иммунодефицита.

48. Интерлейкин-2 ключевой ЦК иммунного ответа, фактор роста Т,В, NK, стимулирует синтез других ЦК Т-клетками (ИФН,ФНО)

Активированные
Тh-1
CD4
+
ИЛ2
НГ
ИЛ2
Мон
\мф
ИЛ2
Тк
90%
CD8
+
10%
ИЛ2
NK
TNF-α, IL-1β,
IL-6, IL-8, GCSF, GM-CSF
перфорины
и IFN-γ
• обладает выраженной способностью
индуцировать активность практически
всех цитотоксических клеток.
• первый ИЛ, у которого была выявлена
эта способность, и первый ИЛ, который
был применён Стивеном Розенбергом и
сотрудниками для иммунотерапии рака.
• Образование ИЛ-2 подавляют
глюкокортикоиды (блокирующие
активность гена ИЛ-2), оксимочевина,
азатиоприн, ганглиозиды,
дезоксиаденозин, а также
простагландины и другие факторы,
повышающие уровень цАМФ

49. ИЛ-2 обладает относительно узким спектром мишеней и биологических эффектов

Т
Т
Тх-1
ИЛ2
Т
+ ИЛ-6, 4, 7 и 12
Тк
Т
Т
Тк
Т
ИФН-γ
Защита от апоптоза
препятствует развитию иммунологической
толерантности и даже отменяет ее
является важнейшим медиатором иммунитета (особенно клеточного) и
участвует в реализации иммунной защиты
и противоопухолевой резистентности.

50. Интерлейкин-5

ФАКТОР РОСТА ПРОЛИФЕРАЦИИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ В-ЛИМФОЦИТОВ
продуцент Тh2-клетки, обладает относительно «узким» действием
Экспрессия его гена и секреция проявляются после воздействия активаторов: лишь к
3-м суткам
клетки-мишени: В-л и эозинофилы
вовлечению этих клеток в воспалительные реакции обеспечивает антипаразитарную и
противоопухолевую защиту
• стимулирует эозинофилы к участию в защите от паразитарных инвазий и
опухолевого роста.
• повышает образование IgA
• усиливает синтез IgA и тем самым способствует развитию местного иммунитета
слизистых оболочек,
• менее значительно — синтез IgM, IgGl и IgE.
• синергизм (Th2 → Ил4, ИЛ-5, ИЛ-13 → В клетки → активация синтеза IgE)

51. Интерлейкин-9

• стимулирует выделение IL-2, IL-4, IL-6, IL-11,
IFN-γ,
ИЛ-9
ИЛ-9
• IL-9 принимает участие в стимуляции
цитотоксичности Т-киллеров и NK-клеток,
индукции апоптоза.
ИЛ-9 образуется в основном СD4+-Т-клетками
типа Тh2 позже других цитокинов (экспрессия
мРНК через 24 ч после стимуляции).
• Помимо основного эффекта — поддержания
пролиферации активированных Т-хелперов —
ИЛ-9 влияет на кроветворение (особенно на
эритропоэз), активность тучных клеток и т.д.
ИЛ-9

52. ИЛ-12 – посредник между Мф и Лф, врожденным и приобретенным иммунитетом

• регулирует соотношение клеточного и
гуморального ИО через дифференцировку
Тh0 в направлении Тh1.
• этот эффект опосредован повышением
продукции ИФН γ.
• ИЛ-12 стимулирует активность NK-клеток , их
пролиферацию
• обусловливает дифференцировку ЦТЛ (CD8+)
решающий вклад в обеспечение противовирусной
и противоопухолевой защиты
• Активациия В-л (повышении уровня
аутоантител).
• подавляет выработку IgE

53.

Интерлейкин-13
Продукт акт.Тh2
Фактор роста В-л, сходен с
ИЛ-4,
Активатор Мон
Интерлейкин-17
Продукт акт.Тh17
Стимулирует
гранулоцитопоэз, усиливая
образование G-CSF
Регулятор ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6,
ИЛ-10, ИЛ-12, ИФН-γ.
Усиление АТЗЦЛ опухолевых
клеток
Интерлейкин-14
Продукт Т-клеток
Образование В-клеток
памяти Пролиферация
акт. В-лф
Подавляет продукцию
антител
Реализуется
преимущественно в
зародышевых центрах
Стимулирует
пролиферацию клеток
В-лимфом.
Интерлейкин-15
Интерлейкин-16
Вырабатывается Мф
Усиливает
противоопухолевую
активность Т-киллеров
и NK-клеток,
продукцию цитокинов
CD4+ лимфоцитами
Индуктор синтеза
ИФНγ.
Вырабатывается мон,
CD8+ и B-лф
Активирует CD4+
Усиливает экспрессию
CD25 и синтез их
цитокинов.
Интерлейкин-20
Сходство с ИЛ-10
Интерлейкин-18
Синергист ИЛ-12
Интерлейкин-19
Сходство с ИЛ-10
Интерлейкин-21
Близок ИЛ-2 и
ИЛ-15

54. Цитокины, регулирующие развитие иммунного ответа через Тh1 и Th2.

Выбор пути дифференцировки по
Тh1 или Th2
определяется природой АГ, типом ДК
в тканях, действием ИЛ-12 или ИЛ-4

55. Типы Т-хелперов и их связь с системой цитокинов

Тип
Th0
Th1
Th2
Th17
Treg
Ответ Тh на действие цитокинов
Секретируемые Тh
цитокины
Эффект
Дифференцируется в
ИЛ-12 и ИФНγ - развитие в
ИЛ-2,
определенную субпопуляцию
направлении Тh1,
слабо — ИЛ-3,4,5,6,10,13,
хелперных клеток (Th0, Th1,
ИЛ-4 и ТФРβ — в направлении Th2 ИФНγ, ФНОα и β, ГМ-КСФ
Th17, Treg)
Защита от внутриклеточных
ИЛ-2 - фактор роста, ИЛ-12 и ИФНγ ИФНγ, ИЛ-2, ФНОα и β,
патогенов (вирусов, бактерий),
ИЛ-10 - ингибитор
ИЛ-3, ГМ-КСФ, хемокины
противоопухолевый иммунитет
ИЛ-2 и ИЛ-4 — факторы роста, ИЛ-4,5,6,9,10,13,3; ГМ-КСФ, Защита от внеклеточных
ИФНγ и ИЛ-10 — ингибиторы
хемокины
патогенов, аллергия
Воспаление (защита от
ИЛ-1β, ИЛ-23
ИЛ-17
внеклеточных патогенов)/
аутоиммунитет
ИЛ-10, ТФРβ
ИЛ-10, ТФРβ
Супрессия иммунного ответа

56. Цитокин-зависимая иммунопатология

Дефицит выработки цитокинов
недоношенные дети
Снижение активности цитокинов
под действием ингибиторов
рецепторов ЦК, аутоантител к ЦК и др
СКВ, онкологические заболевания.
Избыточность выработки цитокинов
РА, септический шок,
неспецифический язвенный колит,
туберкулез, саркоидоз
Дефект рецепторов цитокинов
тяжелый комбинированный
иммунодефицит –ТКИН
Дисбаланс Th1/Th2
лейшманиоз, лепра, аутоиммунные
болезни, аллергические болезни

57. Нарушение продукции или рецепции цитокинов

Нарушение регуляции
продукции ИЛ-2 и
экспрессии CD25
Нарушение регуляции
продукции ФНО-альфа
в норме ФНО практически
не выявляется
• Т-клеточный лейкоз, вызванный вирусом HTLV-1
(T-лимфотропный вирус человека )
• хронический активный гепатит
• рассеянный склероз
• ревматоидный артрит
• СКВ, аутоиммунный диабет
острый септический шок
сепсис
бактериальный менингит
РДС
СПИД
ревматоидный артрит
лейкемия

58. Нарушение продукции или рецепции цитокинов

септический шок
Избыточная продукция
ИЛ1-бета
сепсис
аутоиммунные процессы
псориаз (
Избыточная продукция ИЛ-8
Избыточная продукция ИЛ-6
в пораженной коже)
атопический дерматит
ревматоидный артирит ( в синовиальной
жидкости)
идиопатический фиброз легких (в лаваже)
миелома, ВКЛ
саркома Капоши
карцинома почки
Избыточная продукция ИЛ-10
лимфомы

59. Цитокиновый механизм родов

• 1. Инфильтрация плаценты и окружающих материнских тканей
различными типами лейкоцитов (ТК, НГ, МФ) даже в отсутствие
инфекции
• 2. Непосредственно перед родами лейкоциты начинают активно
синтезировать провоспалительные цитокины: члены семейства ИЛ-1,
ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО
• 3а. Цитокины активируют синтез простагландинов Е2 и F,
стимулирующих сокращение мускулатуры матки
• 3б. ИЛ-1 бета и ИЛ-6 вызывают усиление синтеза рецепторов
окситоцина в миометрии
• Преждевременные роды ассоциированы с увеличением уровней
провоспалительных цитокинов, однако, причинами такого необычно
раннего увеличения могут быть как инфекции, так и другие
неизвестные факторы

60. Клиническое применение цитокинов