Цитокины, основные характеристики, роль в регуляции иммунного ответа

1. Тема :Цитокины, основные характеристики, роль в регуляции иммунного ответа

Выполнили: Гайдукова М
Алашбеков Ж

2. Цитокины

В развитии иммунного ответа важную роль играют
цитокины. Они действуют как на малых, так и больших
расстояниях, обеспечивают взаимодействие между
разными категориями иммунокомпетентных клеток, а
также выполняют роль эффекторных молекул иммунных
реакций. Они являются теми посредниками, которые
обеспечивают связь иммунной системы с гемопоэзом
(стволовыми кроветворными клетками), с эндокринной
и нервной системами. Через них иммунная система
оказывает регуляторное влияние на различные органы и
ткани, может активировать или подавлять их функции,
регулировать метаболизм, процессы физиологической и
репаративной регенерации.

3.

К группе цитокинов
относятся: интерлейкины –
макромолекулы,
продуцируемые
лимфоцитами; монокины,
продуцируемые моноцитами/
макрофагами; интерфероны;
факторы некроза опухоли;
хемокины, которые способны
регулировать хемотаксис и
активность лейкоцитов, а
также воспалительные
реакции. Многие цитокины
принадлежат к семейтсву
гемопоэтинов: ГМ-КСФ, ГКСФ, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6,
ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13,
ИЛ-15.
Таким образом,
цитокины – это
низкомолекулярные белки с
регулятор-ными свойствами.

4.

К цитокинам относят интерфероны,
колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины,
трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза
опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически
порядковыми номерами и некоторые другие эндогенные
медиаторы. Интерлейкины, имеющие порядковые
номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе
цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою
очередь могут быть разделены на провоспалительные
цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы
лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.

5. Классификация цитокинов по строению.

6. Классификация рецепторов цитокинов.

7. Интерлейкины (ИЛ)

цитокины,
ответственные за
межклеточные
взаимодействия
между
лейкоцитами
Описано ок. 20
интерлейкинов.

8. Ил 1

Ил-1 продуцируется гл. обр. макрофагами и в меньшей
степени дендритными клетками, эндотелиоцитами,
фибробластами, NK, кератиноцитами, некоторыми
клонами Th2. Он стимулирует продукцию Т-хелперами
ИЛ-2, способствует проявлению рецепторов к ИЛ-2 на Тлимфоцитах, влияет на созревание В-лимфоцитов,
стимулирует образование молекул МНС, а также
оказывает провоспалительное и пирогенное действие.
Стимулирует образование гепатоцитами белков острой
фазы, усиливает функции нейтрофилов, NK,
обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и
эндокринной систем. Оказывает провоспалительное и
пирогенное действие, обеспечивает взаимосвязь
иммунной, нервной и эндокринной систем.

9. Ил 2; ил 3; ил 4

Ил-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, гл. обр. Thl, а
также цитотоксическими лимфоцитами (CD8+) 1
порядка. Он активирует дифференцировку Thl и Ткиллеров, стимулирует NK и синтез иммуноглобулинов
В-лимфоцитами.
Ил-3 продуцируется Т-лимфоцитами и стволовыми
клетками. Является ростовым фактором стволовых и
ранних предшественников гемопоэтических клеток.
Ил-4 продуцируется гл. обр. Th2. Он стимулирует
дифференцировку Th0 в Th2, стимулирует синтез
иммуноглобулинов В-лимфоцитами, подавляет
генерацию цитотоксических лимфоцитов, NK, а также
продукцию ИФН-g и противоопухолевую активность
макрофагов.

10. Ил 5; ил 6; ил 7; ил 8

Ил-5 синтезируется Th2. Способстует пролиферации и
дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов, усиливает
продукцию IgA, активирует эозинофилы.
Ил-6 вырабатывается макрофагами, Т- и В-лимфоцитами.
Стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов,
активирует предшественников цитотоксических лимфоцитов,
гранулоцитов и макрофагов, стимулирует образование
гепатоцитами белков острой фазы, оказывает
провоспалительное действие, обеспечивает взаимосвязь
иммунной, нервной и эндокринной систем.
ИЛ-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга.
Является ростовым фактором пре-В- и пре-Т-лимфоцитов.
ИЛ-8 синтезируется моноцитами, макрофагами,
фибробластами. Вызывает миграцию нейтрофилов и
базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, выделение
супероксидного радикала. Стимулирует ангиогенез.

11. Ил 9; ил 10; ил 11; ил 12

ИЛ-9 продуцируется гл. обр. Т-лимфоцитами. Стимулирует
пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует тучные клетки,
усиливает эффекты эритропоэтина.
ИЛ-10 синтезируется Th2 а также цитотоксическими Тлимфоцитами второго порядка и макрофагами. Стимулирует
пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет
синтез ИЛ-2 и ИФН-у клетками Thl, угнетает продукцию
провоспалительных цитокинов.
ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга.
Стимулирует деление и дифференцировку предшественников
гемопоэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает
количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической
крови. Угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.
ИЛ-12 продуцируют моноциты, макрофаги и, в меньшей
степени, В-лимфоциты и дендритные клетки. Стимулирует
рост и дифференцировку Th (Th0 => Thl), Т-киллеров, NK.
Индуцирует продукцию ИФН-g Т-лимфоцитами и NK, угнетает
апоптоз Thl, синтез IgE. Вместе с ИЛ-4 регулирует баланс Thl и
Th2.

12. Ил 13; ил 14; ил 15

ИЛ-13 синтезируется Th2. Стимулирует рост и
дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет
функцию моноцитов/макрофагов, в частности
секрецию провоспалительных цитокинов.
ИЛ-14 продуцируется в основном Т-лимфоцитами.
Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и
подавляет продукцию иммуноглобулинов.
ИЛ-15 вырабатывается моноцитами,
эпителиоцитами и гладкомышечными клетками. По
действию на Т-лимфоциты ИЛ-15 сходен с ИЛ-2,
что объясняется способностью специфически
связываться с ИЛ-2-рецепторами. Активирует NK и
В-лимфоциты.

13. Ил 16; ил 17; ил 18

ИЛ-16 синтезируется эозинофилами и CD8+ Тлимфоцитами. Является хемоаттрактантом для
CD4+ лимфоцитов.
ИЛ-17 продуцируется активированными CD4 Тлимфоцитами. Основными клетками-мишенями
цитокина являются эпителиоциты, эндотелиоциты
и фибробласты. Он усиливает выработку ИЛ-б, ИЛ8, гранулоцитарного КСФ, простатландина Е2,
увеличивает экспрессию ICAM-1, стимулирует
активность фибробластов.
ИЛ-18 образуется активированными макрофагами,
а также гепатоцитами. Стимулирует синтез Тлимфоцитами ИФН-g, макрофагами - ИЛ-1, ИЛ 8 и
ФНО. Кроме того, он активирует NK.

14. Факторы взаимодействия лимфоцит-макрофаг.

Макрофаги человека являются акцепторами любого
внешнего воздействия: бактериальных и вирусных
инфекций, лучевого и химиотерапевтического
воздействия, а также эндогенных раздражителей
(вторичные инфекции опухолей, сапрофитная флора,
продукты клеточного распада). Спектр патогенов, с
которыми взаимодействуют макрофаги, необыкновенно
широк. Макрофаги обладают чрезвычайно
чувствительными рецепторами, позволяющими им
распознавать чужеродные молекулы, и толерантностью
к нормальным клеткам собственного организма. Если
Т - лимфоцитам для приобретения толерантности к
"своему" необходим специальный инструктаж в
процессе онтогенеза, то толерантность МФ по
отношению к собственным клеткам организма можно
считать врожденной.

15.

Основными антигенпредставляющими клетками являются
дендритные клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные
клетки зародышевых цен-тров лимфатических узлов,
интердигитирующие клетки тимуса.
Касаясь значимости клеток мононуклеарной фагоцитирующей
системы в развитии межклеточного взаимодействия на фоне
антигенной стимуляции, необходимо отметить не только их
фагоцитарную и антигенпредставляющую функции, но и
способность к продукции комплекса биологически активных
соединений - монокинов.
Монокины - гетерогенная группа соединений с различной
биологической активностью. К числу монокинов относятся
следующие группы веществ:
Медиаторы воспаления и иммуномодуляции (интерлейкин 1,
фактор нек-роза опухоли, интерферон, лизоцим, фактор
активации нейтрофилов, компо-ненты системы комплемента
С1, С2, С3, С5, а также интерлейкины -3, 6, 8, 10, 12, 15).
Факторы свертывающей системы крови,активаторы и
ингибиторы фибри-нолиза (активатор плазминогена,
ингибиторы плазминогена и плазмина, V, VII, IX, Х плазменные
факторы свертываемости крови).
Факторы роста, в частности,различные колониестимулирующие
фак-торы, активизирующие гемопоэз в костном мозге, фактор
роста фибробластов.

16.

Моноциты и тканевые макрофаги являются ведущими клетками
иммунно-го ответа организма, обеспечивая переработку
антигенов и их презентацию (особенно при вторичном иммунном
ответе) Т-хелперам в комплексе с Iа-антигеном. Последний
является продуктом Ir генов II класса МНС. Подобная
презентация необходима для запуска иммунного ответа на
многие Т-зависимые антигены.
Продуцируемый клетками мононуклеарной фагоцитирующей
системы цитокин-интерлейкин-I в комплексе с антигеном,
ассоциированным с I-а бел-ками, стимулирует продукцию Тхелперами интерлейкина-II.
Связь между Т-хелперами и макрофагами обеспечивается при
участии ад-гезивных молекул, синтез которых, в свою очередь,
зависит от интенсивно-сти продукции макрофагами ИЛ-I,ИЛ6,ФНО.
В последние годы несколько изменились представления о
различных суб-популяциях Т- и В- систем лимфоцитов и их
значимости в развитии иммун-ного ответа.
В связи с этим представляется целесообразным остановиться на
совре-менных знаниях о центральных и периферических
органах иммунной систе-мы и особенностях функционирования
различных субпопуляций лимфоцитов на фоне антигенной
стимуляци

17. В-система лимфоцитов

В костном мозге под влиянием микроокружения стромальных костномозговых клеток осуществляется дифференцировка большей части Влимфоцитов, относящихся к В2- субпопуляции клеток.
В1-субпопуляция лимфоцитов еще в эмбриональном периоде покидает
костный мозг. Физиологическая регенерация В1-лимфоцитов в
течение жиз-ни человека поддерживается преимущественно в
брюшной и плевральной полостях.
В1- и В2-субпопуляции лимфоцитов отличаются по своей функциональной значимости и экспонируемым на поверхности мембраны
маркерам.
В процессе дифференцировки В2-лимфоцитов на их мембране экспонируются рецепторы иммуноглобулиновой природы, причем незрелые
В2-лимфоциты экспрессируют IgМ и небольшое количество молекул
главного комплекса гистосовместимости класса II , часть из которых
представляет со-бой так называемые Iа белки или Ia-антигены. По
мере созревания В2-лимфоцитов на их поверхности экспрессируются
молекулы иммуноглобули-нов всех 5 классов, а также увеличивается
плотность Ia-антигенов. В то же время появляются рецепторы для
различных компонентов комплемента и другие маркерные молекулы,
в частности,СD19, СD21, СD23, СD35. Анти-генчувствительными
рецепторами В-лимфо-цитов являются мембраносвя-занный мономер
IgМ, а возможно, и IgD.

18.

Степень зрелости В-лимфоцитов определяется
наличием на их мембране следующих
рецепторов: антигенспецифических
иммуноглобулиновой при-роды, к Fcфрагменту Ig, к комплементу, к
поликлональным В-активаторам,
липополисахаридам и монопротеазам. В2-лимфоциты являются предшест-венниками клетокплазмоцитов, обеспечивающих синтез
иммуноглобулинов в ответ на антигенную
стимуляцию. Необходимым условием их
трансформа-ции в клетки-продуценты антител
является их взаимодействие с Тлимфоцитами-хелперами.
В связи с этим очевидно, что В2-лимфоциты
ответственны за развитие гуморального ответа
на тимусзависимые антигены.

19.

В лимфатических узлах В-лимфоциты располагаются в
тимуснезависи-мых зонах фолликулов, составляя лишь 35%
всех лимфоцитов. В-лимфоциты находятся в кортикальной
зоне в покоящемся состоянии и образуют так на-зываемые
первичные фолликулы. На фоне антигенной стимуляции они
фор-мируют вторичные фолликулы.
Важным компонентом системы иммунопоэза является
селезенка, в кото-рой содержание В-лимфоцитов достигает
65%, что обеспечивает быстрое на-копление
антителпродуцирующих плазматических клеток на фоне
антиген-ной стимуляции.
При внутривенном введении антигена антитела образуются
преимущест-венно в селезенке.
Лимфоидные образования червеобразного отростка, а также
групповые лимфатические фолликулы - пейеровы бляшки участвуют в синтезе антител класса IgA, тем самым
обеспечивая иммунитет слизистых.
В миндалинах глоточного кольца имеются Т- и В-лимфоциты,
обеспечи-вающие клеточный и гуморальный механизмы
защиты, в частности, синтез антител класса IgA и IgG. В связи с
этим тонзиллэктомия, проведенная в раннем возрасте,
снижает противоинфекционную защиту глоточного кольца.

20. Т-система лимфоцитов

Тимус, как и костный мозг, является центральным, или
первичным орга-ном лимфоидной ткани. В составе тимуса
имеются несколько долек, каждая из которых представлена
эпителиальными клетками, дендритными клетками,
макрофагами, лимфоцитами и другими клетками.
Эпителиальные клетки ти-муса синтезируют такие пептидные
гормоны, как тимолин, тимозины, тимо-поэтин. Крупные
эпителиальные клетки коркового вещества выполняют роль
«клеток-кормилиц» для лимфоцитов. Эпителиальные клетки
коркового ве-щества имеют разветвленные отростки с
большим количеством молекул главного комплекса
гистосовместимости. В то же время на поверхности от-ростков
эпителиальных клеток мозгового вещества тимуса
представлены мо-лекулы главного комплекса
гистосовместимости классов II и I.
Продвигаясь из коркового вещества в мозговое,
предшественники Т-лимфоцитов дифференцируются в Тлимфоциты под влиянием тими-ческих гормонов. В то же
время секретируемые в кровь гормоны тимуса обеспечи-вают
дозревание Т-лимфоцитов в периферических лимфатических
органах – селезенке и лимфатических узлах.

21.

На мембране тимических Т-лимфоцитов
экспрессируется специфический рецептор для
распознавания антигена. В отличие от антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов
иммуноглобулиновой природы специфический рецептор Т-лимфоцита является гетеродимером,
состоящим из - и -цепей, обеспечивающих
распознавание специфичности антигена, а также
молекулы CD3. Последняя состоит из трех
пептидных цепей и обеспечивает передачу сигнала
о взаимодействии антигенраспознающих
пептидных цепей , с ан-тигеном в глубь клетки.
Таким образом, полная структура рецептора Тлимфоцитов представляется комплексом из пяти
пептидов, включающих ге-теродимер и молекулу
CD3. Поверхностными антигенными маркерами Тлимфоцитов являются CD3-рецепторы

22.

Таким образом, для CD4- и СD8-Т-лимфоцитов характерно
распознавание чужеродного антигена лишь в комплексе с
аутологичным мембранным бел-ком, кодируемым главным
комплексом гистосовместимости. Подобные клет-ки, способные к
одновременному распознаванию чужеродного антигена в комплексе с
продуктами собственных МНС-генов, подвергаются положи-тельной
селекции в тимусе. Эти клетки мигрируют из тимуса в кровь, а также в
ткани. После встречи Т-лимфоцитов в периферических тканях с
антигеном начинается 2-й этап дифференцировки Т-лимфоцитаиммуногенез. Контакт лимфоцитов с антигеном может происходить в
регионарных лимфатических узлах при проникновении антигена через
покровные барьерные ткани, а так-же в селезенке при проникновении
антигенов в кровоток. В случае энтераль-ного поступления антигена
его взаимодействие с лимфоцитами осуществля-ется в брыжеечных
лимфатических узлах. Миграция лимфоцитов из крови в ткани
происходит преимущественно через кубовидный эндотелий посткапиллярных венул при участии адгезивных молекул, экспрессируемых
на их поверхности, в частности, L-селектинов.
Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови достигает 50-65%
всех лимфоцитов крови, в грудном лимфатическом протоке - 85%
лимфоци-тов.
Уровень Т-лимфоцитов в селезенке составляет 35%, в лимфатических
уз-лах - 65%, где они занимают паракортикальные или тимусзависимые
зоны.

23. Роль интерферонов в иммунном ответе.

Интерферон а — это собирательное название Для
целой группы белков, которых уже известно не
менее 15; синтез этих белков индуцируют вирусы,
бактерии и опухолевые клетки. Интерферон а
синтезируется в основном макрофагами и Влимфоцитами. Синтез интерферона (3 происходит
в фибробластах, макрофагах и эпителиальных
клетках и запускается вирусами и другими
чужеродными нуклеиновыми кислотами.
Интерферон у вырабатывается преимущественно
Т-лимфоцитами в ответ на антигены и митогены;
по-видимому, он оказывает скорее
иммуномодулирующее, чем противовирусное
дайствие. Этот интерферон сильнее, чем другие
интерфероны, по-давляет внутриклеточно
паразитирующих бактерий (например, некоторых
риккетсий, листерий)

24.

Противовирусное
действие интерферонов
опосредовано по меньшей мере двумя
механизмами: разрушением вирусной РНК
путем активации рибонуклеазы L и
подавлением синтеза белка в зараженной
клетке путем индукции синтеза
протеинкиназы PKR, которая блокирует
фактор инициации трансляции eIF2a.
Иммуномодулирующее действие
интерферонов заключается в регуляции
синтеза иммуноглобулинов, цитокинов и
экспрессии антигенов HLA. Кроме того,
интерферон у стимулирует макрофаги.

25. Генетический контроль иммунного ответа.

генетическое детерминирование
иммунного ответа организма
индивидуума на воздействие антигена
(специфичности, интенсивности и типа).
Он осуществляется рядом генетических
систем. К таким системам относятся
гены иммуноглобулинов, Т-клеточного
рецептора, молекул ГКГ, цитокинов,
системы комплемента и другие методы
контрацепции.

26.

Иммунный
ответ любого организма
антигенспецифичен, конкретен, но
вариабелен по силе и направленности. В
популяциях человека и животных можно
выделить группы людей или особей
высоко, умеренно, слабо и оппозитно
реагирующих на определенный антиген
(вакцину). В то же время следует
отметить, что иммунная система
конкретного индивидуума по-разному
реагирует на различные антигены.

27.

Например, для носителей HLA-В8, DR3 и А2, B12
характерен сильный тип клеточного иммунного ответа,
а для HLA-В7, В18, В35 — слабый. Низкий тип
гуморального иммунного ответа на столбнячный
анатоксин ассоциируется с HLA-A24, BS2, DR2. Высокий
тип гуморального иммунного ответа на вирус краснухи
отмечается при наличии в HLA фенотипе антигена В15, а
низкий — В5, В22. Дефицит некоторых компонентов
комплемента и наличие определенного комплотипа
также влияют на уровень гуморального и клеточного
иммунного ответа.
Генетически детерминированные различия
индивидуумов по силе иммунного ответа не меняются в
течение жизни. Ряд иммунопатологических заболеваний
в высокой степени ассоциируются с носительством
определенных генов иммунного ответа.

28.

29. Интерпретация иммунограмм с включением цитокинов

Спектр иммунологических лабораторных
исследований, проведенных больному, составляет
его иммунограмму. Все основные принципы
интерпретации иммунограмм разработаны на
основе накопленного опыта использования общего
анализа крови в повседневной врачебной практике
с 20-х годов прошлого столетия и опыта
использования иммунограммы клиницистами за
последние 30 лет. В основу диагностики и
прогнозирования следует всегда ставить
совокупность изменений всех показателей
лейкограммы и иммунограммы. Один и тот же
конечный результат иммунной реакции при
одинаковых условиях может быть получен разным
количественным и качественным сочетанием
компонентов иммунной системы.

30. Фундаментальные принципы интерпретации иммунограммы:

1. Полноценный клинический анализ иммунограммы может быть
проведен лишь в комплексе с оценкой клинической картины
заболевания у данного пациента и данных его анамнеза. Делать
клинический вывод на основании лишь иммунограммы нельзя, так как
одни и те же измения показателей иммунограммы могут наблюдаться
при принципиально разных патологических процессах.
2. Комплексный анализ иммунограммы более информативен, нежели
оценка любого показателя в отдельности. Одинаковые изменения
определенного показателя в разные фазы острого воспалительного
процесса могут рассматриваться как благоприятный и
неблагоприятный признак.
3. Реальную информацию об изменениях иммунограммы дают
значительные нарушения показателей в иммунограмме (40-50% от
нормы и более). В связи с лабильностью показателей иммунограммы
их незначительные колебания возможны у совершенно здоровых лиц.
4. Клинические данные играют решающую роль, а иммунограмма
несет вспомогательное диагностическое и прогностическое значение.
Отсутствие сдвигов в иммунограмме при наличии клинической
картины патологии требует изучения функции компонентов отдельных
звеньев иммунной системы.

31.

5. Анализ иммунограммы в динамике (особенно в сопоставлении с
клинической динамикой) более информативен с точки зрения как
диагностики, так и прогноза течения заболевания, помогает избежать
ошибочного трактования.
6. Диагностическое и прогностическое значение имеют
индивидуальные показатели нормы у данного пациента (с учетом
возраста и наличия сопутствующих хронических заболеваний,
действия вредных факторов, медикаментозной терапии).
7. Первоочередное значение при оценке иммунограммы имеет
соотношение показателей иммунограммы, а не их абсолютные
значения.
8. При оценке показателей иммунограммы следует учитывать
возможность их колебаний, в связи с принятием пищи, физическими
нагрузками, ощущением страха, временем суток.
9. Несоответствие сдвигов показателей иммунограммы и клинической
картины заболевания (синдром диссоциации) свидетельствует о
неблагоприятном развитии процесса.
10. Чем выше антигенность чужеродного фактора и больше зона его
проникновения, тем ярче будет воспалительный процесс. Поэтому
более выраженными должны быть и сдвиги в иммунограмме, что
будет свидетельствовать в пользу адекватности реакции иммунной
системы. Отсутствие указанных изменений в лейко- и иммунограмме –
неблагоприятный симптом, который свидетельствует о неадекватности
роботы иммунной системы.