Мои НИОКР металлорганической химии против рака, Альцгеймера и Паркинсона

1. Мои НИОКР металлорганической химии против рака, Альцгеймера и Паркинсона

Институт технической химии УрО РАН
Лаборатория биологически активных соединений
Мои НИОКР металлорганической
химии против рака, Альцгеймера
и Паркинсона
Денисов Михаил Сергеевич
Пермь - 2017

2. О себе

• Михаил Сергеевич Денисов, 1989 г.
• Закончил (2012 г) с отличием магистратуру
ПГНИУ со специализацией биоорганичекая
химия.
• Кандидат химических наук. 2016 г.
(Новосибирский институт органической химии
им. Н.Н. Ворожцова СО РАН)
• 47 публикаций из них ВАК: 7
• Индекс Хирша РИНЦ: 3
• Индекс Хирша Web of Science: 2

3. Вечное Отечество

• https://vk.com/bessmertie.club

4. Место Работы.

• Институт Технической Химии Уральского
Отделения Российской Академии Наук.
• + Федеральное Бюджетное Учреждение Науки.
• «Институт технической химии Уральского
отделения Российской академии наук» филиал Федерального государственного
учреждения науки Пермского федерального
исследовательского центра Уральского
отделения Российской академии наук

5. Государственная тайна

• Указ Президента Российской Федерации от
30 ноября 1995 г. № 1203.
• Приказ Минпромторга РФ от 12.02.2010 №
2с.

6. Лаборатория биологически активных соединений

• Химическая модификация доступных полициклических
терпеноидов в линейные и циклические гетероатомные
производные, перспективные для создания новых
терапевтически активных агентов, хиральных реагентов
и лигандов для асимметрического синтеза и
металлокомплексного катализа
• Разработка методов синтеза биосовместимых
полимеров с заданными свойствами на основе
аллиловых мономеров
• Изучение биологической активности продуктов синтеза,
включая оценку in vitro цитотоксической и МАОингибирующей активности, а также исследование
механизмов клеточной гибели, индуцируемой
действием цитотоксически активных продуктов синтеза

7. Часть 1

Гранты РФФИ: 14-03-31168 (я
руководитель);
16-33-00147

8. Об РФФИ

• Российский Фонд Фундаментальных
Исследований

9. Российский ли?

10. NHC катализируемая реакция этерификации

10

11. Получены эфиры на пером этапе НИОКР

O
CH 3
O
CH3
O
O
O
N
N
N
89%
62%
92%
O
O
MeO
62%
O
F
62%
F
46%
CH3
O
MeO
CH3
F
O
MeO
O
O
CH3
CH3
S
CH3
O
O
O
CH3
CH 3
O
O
MeO
O
Fe
MeO
45%
86%
63%
O
O
O
O
N
Fe
58%
63%
М.С. Денисов, А.А. Горбунов, В.А. Глушков, ЖОрХ, 2015, 51(1), 89.
US 3284220 A / Stabilized polymer compositions containing naphthoic
acid esters / Monsanto Co
11

12. NHC метод окислительной этерификации в синтезе эфиров ферроценола

Mes N
O
Ar
Cs2CO3 1,5 экв
O
0С 3-6 ч
Fc
толуол
воздух
70
B
Fc
HO
Ar
O
HO
H
N Mes 10 моль%
Cl

13. Новые эфиры ферроценола

O
O
Fe
O
N
O
N
Fe
O
33%
17%
MeO
O
O
Fe
O
O
MeO
MeO
Fe
Fe
MeO
O
O
СF 3
16%
O
Fe
Fe
O
34%
76%
34%
O
O
O
16%
Fe
O
O
O
O
MeO
76%
35%
O
Fe
N
14%
S
O
O
Fe
Fe
Fe
28%
М.С. Денисов, А.Д. Антуфьева, А.А. Горбунов, К.О. Манылова, В.А. Глушков, ЖОХ. 2015,
85(12), 2034.
P. Frenzel, S.W. Lehrich, M. Korb, A. Hildebrandt, H. Lang J. Organometal Chem, 2017,
845, 98.
13

14. УФ спектры эфиров ферроценола

1,4
1,2
1
0,8
веротровой к
0,6
изоникотино
вой к
0,4
0,2
0
0
-0,2
100
200
300
400
500
600
700
800
900

15. Циклическая вольтамперометрия ферроцената ферроценола

15

16. 3,4-диметоксебензоат ферроценола

16

17. РСА эфиров ферроценола

M. Denisov, A. Gorbunov, M. Dmitriev, P. Slepukhin, V. Glushkov, Int. J.
Org. Chem., 2016, 6, 107.
17

18. Получение эфира ванилина

N
O
O
OH
O
O
K2CO 3 2 экв
O
ванилин
N
I
10 моль%
коричивый альдегид
микроволны,1200C, 0,5 ч,
толуол (сух.)
O
O
66%
18

19. Медь (II) окислительная NHC этерификация, Альцгеймер

N
N
O
O
OH
I
10 моль%
O
O
CuSO4 2 экв, ДАБКО 2,2 экв
O
микроволны,1100C, 1 ч,
толуол (сух.)
N
O
N
O
55%
N
O
O
O
OHHO
O
N
N
3 экв
O
N C N 2 экв
HCl, безнагрева, 3 ч,
дихлорметан
O
O
N
O
9%
U.S. Pat. Appl. Publ. (2013), US 20130338199 A1 20131219
Hercules Powder Co Lid
19

20. Получение нового эфира ванилина

N
O
O
OH
O
N
I
30 моль%
O
CuSO4 2 экв, ДАБКО 2,2 экв
микроволны,1350C, 2 ч,
CF3
толуол (сух.)
CF3
O
O
O
21%
20

21. Эфиры ванилина

O
O
O
O
O
O
O
N
O
CF3
O
O
O
O
21

22. Получение эфира ферроцена и ванилина

O
O
O
O
Mes N
O
Fe
OH
B
OH
O
O
N Mes 10 моль% Fe
Cl
24%
O
Cs2CO3 1,5 экв
толуол воздух 700С 6 ч
O
O
Fe
O
9%
O
Fe
Fe
11%
Fe
O B
B
O
O B
33%
Fe
OH
O
O
O
O
O
OH
O
22%
Fe
O
9%
O
0%
22

23. Получение эфиров ферроцена и ванилина

O
Fe
OH
B
OH
Mes
O
O
N
O
N
N Mes 10 моль%
Cl
O
Cs2CO 3 1,5 экв
толуол воздух 700С 6 ч
Fe
N
O
9%
исходный 31%
ванилин 60%
CF3
O
O
Fe
OH
B
OH
CF3
O
N Mes 10 моль%
Cl
Fe
Cs2CO3 1,5 экв
O
O
Mes N
O
O
O
12%
CF3
толуол воздух 70 0С 6 ч
O
O
Fe
O
15%
исходный 13%
ванилин 24%
23

24. Эфиры ферроценола с ванилиновым фрагментом активны против рака?

• Пока нет.
• М.С. Денисов, А.А. Горбунов, В.О.
Небогатиков, Л.В. Павлоградская, ЖОХ,
2017, 87(3), 457.

25. Биологичекая актвность соединения ферроценовых и ванилиновых (куркуминовых) фрагментов

• Ингибитор киназ, табуина, металлорецеторов,
фотоактивен,
• защищает ДНК от окисления свободными радикалами.
• Работает против бактерий
• Работает против простейших (особенно против
амибоидной дизентерии)
• Работает против грибков
• Работает против малярии
• Работает против опухолей (меланома, рак лёгких, рак
мозга, лейкоз)
М.С. Денисов, Л.В. Павлоградская, В.А. Глушков, Вест.
Перм. Унив. Сер. Хим., 2017, 4(28), в печати.
25

26. Заключение части 1.

• М.С. Денисов, Л.В. Павлоградская, А.С.
Пегушина, Ю.А. Мялицин, Отчет НИОКР
по гранту 14-03-31168 № ЦИТИС
01201451784, Пермь. 2016, 120.

27. Часть 2

Грант РФФИ: 17-33-80006 (я
руководитель, не дали)

28. Замена ванилина на салициловый альдегид

N
O
N
O
OH
O
O
K2CO 3 2 экв
O
ванилин
I
10 моль%
коричивый альдегид
микроволны,1200C, 0,5 ч,
толуол (сух.)
O
O
66%
N
OH
O
N
I
10 моль%
K2CO 3 2 экв
O
салициловый альдегид
коричивый альдегид
O
микроволны,1200C, 0,5 ч,
толуол (сух.)
O
O

29.

+
N
O
+ HO
Ar
Ar
I
N
-
H3C
CH3
10моль%
ДБУ 10 моль% или Cs 2CO 3 1.5 экв
0
толуол 90-135 С 0,5-2,75 ч
микроволны
в зависимости от Аr,результаты в таблице
O
Реагенты и
продукты
O
CH3
O
O
OH
O
O
CH3
53%
O
55%
O
OH
O
полимер не установленной
структуры
25%
CH3
OH
OH
O
O
CH3
O
O
9%
O
3%
O
85%
29

30. Цитотоксичные продукты

31. Часть 3

Грант РФФИ 17-43-590040 (не дали)

32. Комплексы Pt(II) в химиотерапии рака

O
H2
O
O N
Pt
O N
O
H2
окиплатин
Cl
NH2
Pt
Cl
NH2
цисплатин
O
O NH 3
Pt
O NH 3
O
карбоксиплатин
O
O NH3
Pt
O NH3
недаплатин
O
O H2 N
Pt
O H2 N
лобаплатин
OH 2 N
Pt
OH 2 N
O
O
O
гептаплатин
• В.Н. Окулов // Дис. ... канд. хим. наук. Москва. 2015. 180 с.
• X. Shu, X. Xiong, J. Song, C. He, C. Yi // Angew. Chem. Int. Ed. 2016. 55. 14246
32

33. Комплексы Ru(II) и Pd(II)

• L. Oehninger, M. Stafanopoulou, H.
Alborzinia, J. Schur, S. Ludewig, K.
Namikawa, A. Muñoz-Castro, R. W.
Köster, K. Baumann, S. Wölfl, W. S.
Sheldrick, I. Ott, // Dalton Trans.,
2013, 42, 1657.
• F. Hackenberg, H. Müller-Bunz, R.
Smith, W. Strciwilk, X. Zhu, M. Tacke
// Organometallics, 2013, 32, 5551.
R
N
Ru Cl
Cl
N
R
R
NH
Cl
Cl Pd Cl
O
2
R=H, Me
Cl
2• Н. А. Касьяненко, Е. В. Левыкина,
О. С. Ерофеева, Н. А. Иванова, И. А.
Ефименко // Журнал структурной
химии, 2009. 50, 1034.
33

34. Комплекс Ru(II) в химиотерапии рака и его антипаркинсоновое действие

HN
N
Cl
Cl
Ru
Cl
Cl
S
O
H
N
N
H
• D. Carmona, M.P. Lamata, L.A. Oro // Eur. J. Inorg. Chem., 2002, 2239.
• A.H. Velders, A. Bergamo, E. Alessio, E. Zangrando, J.G. Haasnoot, C.
Casarsa, M. Cocchietto, S. Zorzet, G. Sava // J. Med. Chem. 2004, 47, 1110.
• A. Bergamo, G. Stocco, C. Casarsa, M. Cocchietto, E. Alessio, B. Serli, S.
Zorzet, G. Sava // Int. J. Oncol. 2004, 47, 373.
• W. Liu, R. Gust // Coordinational Chemistry Reviews, 2016., 329, 191.
34

35. Синтез комплексов палладия

N
N
N
Pd(OAc)2
N
N
ДМСО, 500С, 4 ч
2Br
Br
N
Pd Br
O
N
N
N
ДМСО, кипяч, 20 мин
N
Br
O
N
Pd
N
Br
90%
92%
W.A. Herrmann, J. Schwarz, M.G. Gardiner // Organometallics,
1999, 18, 4082.
Mes N
N Mes
Cl Pd Cl
Mes N
Pd(OAc)2
диоксан, 800С, 6 ч
Mes N
Mes N
N Mes
Cl
PdCl2, Cs2CO3
диоксан, 800С, 6 ч
N Mes
Cl Pd Cl
Mes N
N Mes
N
74%
Mes
68%
H. Lebel, M. K. Janes, A. B. Charette, S. P. Nolan // J. Am.
Chem. Soc. 2004, 126, 5046.
35

36. Несимметричные 1-адамантилзамещенные соли имидазолия

N
N
X
CH3CN,
(PhCH3 для 1 ж),
R
5 ч 800С,
N
N
X
R'
1 а 82%, б 86%, в 87%, г 78%, д 92%, e 95%
1 а: X=Br R=R'=Ph
1 б: X=Br R=Ph R'=H
1 в: X=Br R=3,5-диметилфенил R'=H
1 г: X=Cl R=Mes R'=H
1 д: X=Сl R=2,3,5,6-тетраметилфенил R'=H
1 е: X=Cl R=1-нафтил R'=H
1 ж: X=I R=R'=H
2 а:
2 б:
2 в:
2 г:
2 д:
R NH4BF4,
EtOH-H2O
R'
R
N
N
BF4
2 а 86%, б 68%, в 70%, г 87%, д 81%
X=Br R=Ph
X=Br R=3,5-диметилфенил
X=Cl R=Mes
X=Сl R=2,3,5,6-тетраметилфенил
X=Cl R=1-нафтил
М.С. Денисов // Автореф. дис. ... канд. хим.
наук. Новосибирск. 2015. 24 с.
36

37. Получение катионно-анионных бромидных комплексов палладия

KBr, Pd(OAc)2
N
N
N
ДМСО,
2-3 ч, 50-120оС
Br O
Br Pd S
N
Br
BF4
48%
3
KBr, Pd(OAc)2
N
N
N
ДМСО,
2-3 ч, 50-120оС
Br O
Br Pd S
N
Br
Br
25%
4
2-
2
N
N
BF4
Ar
KBr, Pd(OAc)2
ДМСО, 50-120 оС
2-3 ч
N
N
Br
Ar
Br
Pd
Br
Br
Pd
Br
Br
2
Ar = 2,3,5,6-тетраметилфенил (5),
нафтил (6)
36%
39%
37

38. Получение анионных хлоридных комплексов палладия

N
N
PdCl2
Ar
N
N
Cl O
Cl Pd S
Ar
2-3 ч, 50-1200С, ДМСО
Cl
Cl
Ar= мезитил (7) ,
2,3,5,6-тетраметилфенил (8)
85%
48%
K2CO 3, PdCl2
N
N
3 ч,80 С, CH3CN
0
Cl
N
26%
2
PdCl2
N
5 мин, 1000С, H2O
2-
Cl
N
Cl Pd Cl
Cl
N
Cl
9
+ чернь
Cl Pd Cl
Cl
N
9
N
2-
Cl
25%
2
38

39. Комплекс 3 в тепловых эллипсоидах 50% вероятности.

39

40. Комплекс 4 в тепловых эллипсоидах

40

41. Комплекс 5 в тепловых эллипсоидах 50% вероятности.

41

42. Комплекс 6 в тепловых эллипсоидах 50% вероятности.

42

43. Комплекс 7 в тепловых эллипсоидах 50% вероятности.

43

44. Комплекс 9 в тепловых эллипсоидах 50% вероятности.

44

45. Биологические испытания комплексов палладия

Цитотоксическая активность.
Ингибирование моноаминооксидазы (МАО Б).
45

46. Биологическая активность МАО.

Соединение
Активность фермента МАО, %
Митохондрии мозга
Контроль
97,0 ± 14,3
Разагалин
17,2 ± 3,3
Селегелин
16,9 ± 2,6
3
ДМСО, 3Br, Mes
4
3Br, Dy
5
3Br, Naft
7
ДМСО, 3Сl, Mes
8
ДМСО, 3Сl, Dy
9
4Cl
17,6 ± 4,3
18,5 ± 2,4
17,9 ± 2,2
20,1 ± 2,2
19,2 ± 4,6
20,8 ± 2,5
46

47. Отказ РФФИ по региональному гранту

• По оглашению: отсутствует план ДКИ.
• На самом деле: сменена феодала.
• 1957
1979

48. РАН и КРЫМ

• Исследования
проводились на
митохондриях мозга
мышей, а не на мышах
целиком.
• Элементный анализ
• Рецензент вычислен
нужен

49. Над НИОКР работали, благодарности

• Д.В. Ерошенко – за биологические
исследования
• О.А. Майоровой, И.Г. Мокрушину и А.Р.
Галееву – за ЯМР
• И.А. Борисовой - за ИК
• Н.А. Полежаевой – за поиск литературы
• Л.В. Павлоградской – за финансирование
• В.А. Глушкову – за время и пространство
• С.П. Шавкунову – за кондуктометрию
• М.В. Дмитриеву и П.А. Слепухину – за РСА
49

50. Часть 4

Другие гранты

51. МК-1104.2017.3

• Грант президента РФ.
• Заявка на тему новых нестероидных
противовоспалительных препаратов из дии три-трепенов.
• Я руководитель. Не дали.
• Почему не дали не сказали.
• В настоящем году тематика была
ограничена антибактериальными
средствами. Новая заявка подана.

52. Грант РФФИ БРИКС

53. Грант РФФИ БРИКС

• Против Альгеймера по механизму
ингибирования холинэстраз.
O
N
-уксусная к
O
ацетилхолин
N
OH
холин
O
N
-H2O
O
бутирилхолин
-H2O
-масляная к
N
холин
OH

54. Охрана труда. Опасные факторы.

Официально
На самом деле
Дихлорэтан
ЛВЖ
Толуол
Тепловой взрыв
Ацетон
Дихлорметан и
хлороформ
Пиридин и его
гомологи
Шум
Амины
алифатические

55. Охрана труда. Биомаркеры

Кровь:
• Базофилы зернистые
• Ретикулоноциты
• Пласт. Биццоцеро
• Свертываемость
• АлАт
• АсАт
• Билирубин
• Холестерин общий
Моча: сахар
Спирометрия
УЗИ простаты