Клиническая фармакология наркотических и ненаркотических анальгетиков

1.

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И
ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИ ФПК И ППС
ФГБОУ ВОГБОУ
КубГМУ
ВПОМинздрава
КубГМУ России
Минздравсоцразвития России
Клиническая фармакология
наркотических и
ненаркотических
анальгетиков
Ассистент кафедры,
врач - клинический фармаколог ГБУЗ КОД № 1
ШЕВЧЕНКО Наталья Петровна

2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая

активность
которых связана с предовращением развития или
снижением интенсивности воспаления.
В России зарегистрировано 18 препаратов
из группы НПВС по МНН (2016.)
НПВП является одними из наиболее часто
применяемых в клинической практике
лекарственных средств. 30000000 человек
ежедневно принимают НПВС, при этом 40% из них
старше 60 лет.
9% выписываемых ЛС – это НПВС
20% стационарных больных получают НПВС
25% всех НЛР – следствие приема НПВС

3. Химическая классификация НПВС

4.

5.

6.

7.

8. Основные эффекты НПВС

Противовоспалительный
Анальгезирующий
Жаропонижающий
Антиагрегационный
Иммуносупрессивный
Десенсибилизирующий
Ослабление сокращений гладкой мускулатуры
беременной и небеременной матки
Сокращение гладкой мускулатуры открытого
артериального протока

9.

10.

11.

12. Классификация НПВС

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
салицилаты:
- ацетилсалициловая кислота
пиразолидины:
- дифлунизал
- фенилбутазон
- оксифенбутазон
производные индолуксусной кислоты:
- индометацин
- сулиндак
- этодолак
производные фенилуксусной кислоты:
оксикамы:
- диклофенак
- пироксикам
- мелоксикам
производные пропионовой кислоты:
- ибупрофен
- кетопрофен
Laurence D.R., Bennett P.N., 1992

13. Основные эффекты НПВС

Противовоспалительный
Анальгезирующий
Жаропонижающий
Антиагрегационный
Иммуносупрессивный
Десенсибилизирующий
Ослабление сокращений гладкой мускулатуры
беременной и небеременной матки
Сокращение гладкой мускулатуры открытого
артериального протока

14.

15.

16.

17.

18. Классификация НПВС

НПВС со слабой противовоспалительной
активностью
("ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики")
пиразолоны:
- метамизол
- аминофеназон
производные парааминофенола:
- фенацетин
- парацетамол
производные гетероарилуксусной кислоты:
- кеторолак
Laurence D.R., Bennett P.N., 1992

19. Анальгетический потенциал кеторолака

Автор, год
n
Препарат
сравнения
Кеторолак
Показания
T.H.Rainer и
соавт. 2000
148
Морфин 5-15 мг
в/в10-30 мг
Острая травма
D.J.Dula и
соавт. 2001
30
Меперидин 100 мг
в/в 60 мг
Желчная колика
S.O.Henderson 324
и соавт.2002
Меперидин 100 мг
в/в 60 мг
Послеоперационн
ая аналгезия
G.D.Innes и
соавт. 1998
123
Кодеин+
парацетамол
10 мг 4-6
р/сутки внутрь
Люмбаго
J.Calmet и
соавт. 1993
236
0,25% бупивокаин
60 мг в/в
Артроскопические
менискэктомии

20. Кеторолак – наиболее сильный ингибитор синтеза простагландинов не только среди НПВС

PgE2 (ng/ml)
Кеторолак – наиболее сильный
ингибитор синтеза простагландинов не
только среди НПВС
Y. Zhang et al.; Inhibition of Cyclooxygenase-2 Rapidly Reverses Inflammatory Hyperalgesia and Prostaglandin E2 Production;
THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS 283:1069–1075, 1997

21. Метамизол натрия – Анальгин: миелотоксические реакции вплоть до фатального агранулоцитоза 1:20000

Страны (68), где метамизол запрещен:
Германия (1986)
Австралия (1965)
США (FDA)
Канада
Великобритания
Италия
Дания
ОАЭ
Судан
Египет
Израиль
Бельгия
Нидерланды
Швеция
Колумбия
Норвегия
Зимбабве
Армения
Молдова
Литва
В России ФК принял решение о запрещении безрецептурного отпуска
Анальгина для применения в возрасте до 15 лет.

22. Антиагрегационное действие

При применении НПВП в качестве антиагрегантов следует
учитывать, что различные препараты могут неодинаково
влиять на агрегацию из-за различий в характере
ингибирования ЦОГ. По механизму взаимодействия с ЦОГ
выделяют 3 группы НПВП:
1. Препараты, вызывающие медленное и обратимое
конкурентное торможение фермента: индометацин,
вольтарен.
2. Препараты, вызывающие медленное и необратимое
ингибирование фермента: салицилаты.
3. Препараты, вызывающие быстрое обратимое и
конкурентное торможение фермента: бруфен, напроксен,
бутадион.

23. Ацетилсалициловая кислота

Под влиянием аспирина нарушается синтез тромбоцитами мощного
вазоконстриктора и проагреганта ТХА2 и простациклина фермент сосудистой стенки. Синтез ТХА2 подавляется в
большей степени, чем простациклина, особенно при
использовании в небольших дозах. В результате преобладает
антиагрегационный эффект, который может сохраняться
несколько дней из-за необратимости ингибирующего действия
аспирина на ЦОГ тромбоцитов. Восполнение происходит только
в процессе образования новых популяций тромбоцитов из
костного мозга (продолжительность жизни тромбоцита 7 дней).
Вместе с тем ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою
активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность
снижения содержания ТХА2 больше, чем простациклина.
Необходимо подчеркнуть, что лишь малые дозы АСК (50мг - 150
мг в сутки) "тонко", но отчётливо нарушают паритет эффектов ТХ
А2 и простациклина. Высокие дозы АСК "грубо" и неселективно
угнетают синтез как ТХА2, так и простациклина.

24. Ослабление сокращений гладкой мускулатуры беременной и небеременной матки

ПГЕ2 и ПГF2a являются мощными стимуляторами
сократительной деятельности миометрия. Поэтому
ингибиторы простагландинсинтетазы используют для
сохранения беременности или лечения дисменореи. НПВП
понижают содержание простагландинов в менструальной
крови и купируют дисменорею.

25. Влияние на опухолевый рост

В мире широко обсуждалась возможность проведения
химиопрофилактики развития злокачественных опухолей с
помощью НПВП. Механизм влияния НПВП на опухолевый
рост связывают с подавлением активности ЦОГ-2, которая
активно экспрессируется опухолевыми клетками. Поскольку
лечение НПВП может приводить к обратному развитию
полипов толстой кишки, прием препаратов данной группы
рассматривался как серьезный фактор профилактики
злокачественных новообразований этой локализации. В
настоящее время из-за высокого риска побочных эффектов
для профилактики развития злокачественных опухолей НПВП
не используются

26. ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВП

НПВП хорошо всасываются в ЖКТ.
Максимальной концентрации в крови при приеме внутрь – 2 ч.
НПВП связываются с альбуминами плазмы более чем на 98%, вытесняя
при этом другие лекарственные средства, а у новорожденных билирубин, что может привести к развитию билирубиновой
энцефалопатии.
Клиническое значение этого свойства НПВП заключается в том, что
развитие гипоальбуминемии, печёночной или почечной недостаточности
диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.
Препараты хорошо проникают в разные ткани и жидкости организма,
причем особенно интенсивно это происходит при ацидозе,
наблюдаемом в условиях гипертермии, обезвоживания
НПВП в несколько раз медленнее накапливаются в полости сустава
и в концентрациях меньших, чем в крови. В то же время
элиминация лекарств из суставов происходит гораздо медленнее.
Экскреция большинства препаратов осуществляется на 90% почками
главным образом за счет канальцевой секреции, поэтому при
длительном использовании этих препаратов (кроме сулиндака)
возможно повреждение эпителия, возникновение
тубулоинтерстициального нефрита.

27. Безопасность

28. Побочные эффекты НПВП

НПВП-ассоциированные заболевания ЖКТ
Нефропатии
Кардиоваскулярная токсичность
Гепатотоксичность
НПВП-ассоциированная патология ЦНС (асептический
менингит, экстрапирамидные реакции, психозы, снижение
слуха)
Гематотоксичность (апластическая анемия, тромбоцитопения,
нейтропения)
Аллергические реакции (фоточувствительность, крапивница,
синдром Лайелла, бронхоспазм)

29. Побочные эффекты НПВС

Нарушения со стороны ЖКТ:
Симптоматические (диспепсия): тошнота, рвота, диарея,
запоры, боли в эпигастральной области
НПВП-гастропатия: субэпителиальные геморрагии,
эрозии и язвы желудка, реже - ДПК, выявляемые при
эндоскопическом исследовании, и желудочнокишечные кровотечения
Энтеропатия и воспаление кишечника

30. НПВП- гастропатии

язвенная болезнь продолжительно леченных НПВС - от
16 до 30%,
эрозии в слизистой оболочке верхнего отдела
пищеварительного тракта или подслизистых петехий у около 70% больных,
наиболее характерным с клинической точки зрения
симптомом гастропатии, после применения НПЛС,
является специфическая локализация изменений в
области антрума, а также безболезненное ее течение.

31.

32.

33.

34.

35. Относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, использующих НПВП1

Относительный риск развития желудочнокишечного кровотечения у пациентов,
использующих НПВП1
Относительный риск развития ЖКТ
кровотечения у постоянных пользователей
препаратами
Неселективные
НПВП
Частично
селективные
НПВП
ЦОГ
N=41 780
ибупрофен,
6.46
2
напроксен,
ингибиторы
мелоксикам,
кетопрофен,
нимесулид
целекоксиб,
диклофенак,
эторикоксиб
индометацин,
4.54
пироксикам
4.54
4.17
ибупрофен
напроксен
кетопрофен
диклофенак
3.67
3.18
индометацин
3.10
2.69
3.00
пироксикам
мелоксикам
нимесулид
1.87
1.75
целекоксиб
эторикоксиб
несколько НПВП
0
n=334
96
197
188 264 48
1
n=9 191
131 259
0
73 46
0
323
Arja Helin-Salmivaara et al. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: A case-control study in a general population;
Scandinavian Journal of Gastroenterology, Jan 2007, Vol. 42, No. 8, Pages 923-932.

36. Профилактика НПВП-гастропатий

Всем пациентам с факторами риска:
• Возраст старше 65 лет
• Наличие язвенных осложнений в анамнезе
• Прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск
осложнений (ГКС, антикоагулянты)
• Наличие тяжелых сопутсвующих заболеваний
Проводить профилактику ингибиторами протонной помпы
1 раз в сутки до завтрака
(уровень доказательства А):
• Лансопразол 30 мг
• Омепразол 20 мг
• Пантопразол 40 мг
• Рабипразол 20 мг
• Эзомепразол 40 мг

37. Гепатотоксичность НПВС

иммуноаллергические гепатиты - характерно
развитие в начале приёма (производные
пиразолона) и отсутствие связи между дозой и
тяжестью клинической симптоматики;
токсические гепатиты - на фоне длительного
приема (несколько месяцев) и, как правило с
желтухой (фенилбутазона, сулиндака и
диклофенака натрия)

38. Патогенез гепатотоксичности НПВС

НПВС → Ср 450 → 5 гидроксидиклофенак, n,5 –
дигидроксидиклофенак
Митохондрии – основная мешень НПВС на субклеточном уровне
- Угнетаются процессы переноса электронов в дыхательной
цепи
- Нарушается окислительное фосфорилирование

39. Факторы риска гепатотоксичности НПВП

Полипрагмазия
Прием алкоголя (парацетамол!)
Женский пол
Пожилой возраст
Патология гепатобилиарной системы
ХСН
Генетические аномалии активности ферментов
метаболизма
• Гипоальбуминемия

40. Клинические проявления гепатотоксичности НПВП

• Бессимптомное повышение уровня трансаминаз
в 5 – 50 раз (АлАТ, АсАТ) – все НПВП в 1-5%
случаев
• Смешанный цитолитически-холестатический
гепатит (диклофенак)
• Холестатический гепатит (сулиндак, нимесулид)
• Цитолитический гепатит (АСК, парацетамол)

41. Данные ВОЗ И FDA по гепатотоксичности НПВС, 2003

42. Частота спонтанных сообщений о поражении печени на фоне приема НПВП и ЦОГ2 ингибиторов (EMEA, FDA)

* Hepatic disorders in patients treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous
reports. Sanchez-Matienzo D, Arana A, Castellsague J, Perez-Gutthann S. Global Epidemiology, Safety and Risk Management,
Pfizer Worldwide Development, Pl. Xavier Cugat 2, D-08174 Sant Cugat del Vallès, Barcelona, Spain.

43. Гепатотоксичность немисулида

Финляндия частота серьезных побочных эффектов составила
100 на 100000 населения в год
Частота серьезных побочных эффектов других НПВС не
превышает 1-27 случаев на 1 млн. человек
Март 2002 года в Финляндии приостановлена продажа
нимесулида

44.

«…чтобы свести к
минимуму риски
развития проблем с
печенью у
пациентов….»
Европейское
агентство
лекарственных средств
рекомендует
ограниченное
использование
нимесулида!!!

45. Кардиотоксичность ЦОГ-2 селективных НПВС

Рофекоксиб, вальдекоксиб и парекоксиб - применение этих
препаратов оказалось связанным с повышенным риском
сердечно-сосудистых событий и клиническое применение
этих препаратов было прекращено
Целекоксиб – «информация черного ящика»

46. Предостережение в черной рамке (black box warning) в начале инструкции – вкладыша к Целебрексу (prescribing information)

Сердечно-сосудистый риск «Целебрекс»
может обусловливать повышенный риск сердечно-сосудистых
тромботических событий, инфаркта миокарда, и инсульта,
которые могут привести к смерти (могут быть фатальными).
[Применение] всех нестероидных противовоспалительных средств
может быть связано с таким же риском. Этот риск может
возрастать с увеличением продолжительности использования. У
больных с сердечно-сосудистыми заболеваниям или факторами
риска сердечнососудистых заболеваний риск может быть большим [более выраженным].

47.

Эндотелиальные клетки продуцируют ПГ I2, который обладает
антитромботическими и вазодилатирующими свойствами.
ЦОГ-2 находится в эндотелиальных клетках. Ей принадлежит
главная роль в локальном превращении арахидоновой
кислоты в ПГ Н2. С другой стороны, через ЦОГ-1
опосредуется синтез тромбоксана А2 тромбоцитами,
индуктора адгезии и агрегации тромбоцитов. В норме эти
процессы сбалансированы, однако нарушение равновесия
приводит к изменению гомеостаза, поэтому ЦОГселективность может быть одним из объяснений разных
рисков кардиотоксичности различных НПВП.

48. Нежелательные реакции аспирина

повышенная кровоточивость
! опасно применение аспирина в сочетании с
антикоагулянтами
аспириновая триада (полипоз носа, бронхиальная
астма и полная непереносимость аспирина)
синдром Рея (тяжёлая энцефалопатия, отёк мозга,
поражение печени с высоким уровнем печёночных
ферментов)
при передозировке - симптомы салицилизма
(шум в ушах, снижение слуха, нарушение зрения,
тошнота, рвота)

49.

50. Синдром Рея

! Острые вирусные инфекции у детей до 15 лет
являются противопоказанием к назначению
аспирина
(заседание Президиума ФГК РФ от 25.03.99 г)
- летальность
при синдроме Рея может
превышать 50 %
У новорождённых детей салицилаты могут
вытеснять билирубин из его связи с «рыхлыми»
местами альбуминов, что способствует
развитию билирубиновой энцефалопатии

51.

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ПОЧКИ
простагландинзависимая нефропатия
массивные отеки (за счет снижения почечного
кровотока и клубочковой фильтрации)
межуточный нефрит
некроз почечных сосочков
острая почечная недостаточность с
гипокалиемией
снижение функции почек (например, увеличение
азота мочевины в крови и уровня креатинина)

52. Нефротоксическое действие НПВП: механизм развития и факторы риска

«Простагландинзависимая нефропатия» - за счет сужения
сосудов и ухудшения почечного кровотока в результате
блокады синтеза ПГ Е2 и простоциклина в почках
«Анальгетическая нефропатия» – прямое воздействие НПВП
на паренхиму – интерстициальный нефрит (анальгин,
индометацин, ибупрофен)
Пациенты:
Старше 65 лет
С заболеваниями печени и почек
Со сниженным ОЦК и/или с сопутствующим приемом
диуретиков
С ожирением

53. Гематотоксическое действие НПВС

Приходящие иммуноаллергические реакции в виде
гипохромной или гемолитической анемии и /или
тромбоцитопении (индометацин, АСК)
Стойкие, фульминантные лейкопения,
агранулоцитоз, тромбоцитопения (анальгин)

54. Метамизол натрия – Анальгин: миелотоксические реакции вплоть до фатального агранулоцитоза 1:20000

Страны (68), где метамизол запрещен:
Германия (1986)
Австралия (1965)
США (FDA)
Канада
Великобритания
Италия
Дания
ОАЭ
Судан
Египет
Израиль
Бельгия
Нидерланды
Швеция
Колумбия
Норвегия
Зимбабве
Армения
Молдова
Литва

55. Коагулопатия

НПВП тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный
антикоагулянтный эффект за счет торможения образования
протромбина в печени. В результате могут развиваться
кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

56. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НПВП

При выборе НПВП, особенно у лиц пожилого и старческого
возраста и имеющих факторы риска развития побочных
эффектов, необходимо принимать во внимание следующие
факторы:
1. Селективность в отношении изоформ ЦОГ.
2. Фармакодинамические свойства.
3. Совместимость с другими лекарственными препаратами.
4. Наличие токсического действия на хрящ (особенно у больных
с ОА).

57. Сравнительная характеристика НПВС

Диклофенак
Входит в ПЖНВЛП и стандарты ОМП
Показания: симптоматическая терапия воспалительных и
дегенеративных ревматических заболеваний, позвоночника, болевой
синдром, сопровождающийся воспалением.
Режим дозирования: в/м макс 150 мг 2 дня; табл. - длительно
Нет в/в фомы. Дети с 14 лет
Т1 /2 1-2 ч – кратность приёма 2-3 раза в сутки
Эффективная доза в день 75-150 мг
Побочные эффекты со стороны печени (токсический гепатит,
особенно на фоне длительного приёма диклофенака)
Лорноксикам- Входит в ПЖНВЛП и стандарты ОМП
Показания: кратковременное лечение болевого синдрома,
(Ксефокам)
симптоматическая терапия воспалительно-дегенеративных
заболеваний
Т1 /2 1-4 ч – кратность приёма 2 раза в сутки, не проникает в
ликвор(за счет мол.Cl), не действует на центр боли в гипоталамусе
Дети с 18 лет
Целекоксиб
(Целебрекс)
1. Селективный НПВС;
2.Нет в/м и в/в формы;
3. Кардиотоксичность
4. Ограниченное время приема;
5. Дети с 18 лет

58. Сравнительная характеристика НПВС

Мелоксикам
(Мовалис)
Не входит в ПЖНВЛП, входит в стандарты ОМП
Более выражен противовоспалительный эффект ,
болеутоляющее действие слабое.
Показания при хроническом болевом синдроме.
Т1 /2 20 ч – кратность приёма1-2 раза в сутки
Отсутствие в/в формы
Ограничение в/м использования несколькими днями.
В картонной пачке 3-5 инъекций.
Дети до 15 лет
Кетопрофен
(Кетонал)
Входит в ПЖНВЛП, входит в стандарты ОМП
Показания: симптоматическая терапия воспалительных и
дегенеративных ревматических заболеваний, позвоночника,
болевой синдром, сопровождающийся воспалением.
Режим дозирования: в/м, в/в макс 200 мг/сут 3 дня
Препарат нельзя вводить в/в болюсно (только в растворе 500
мл ) в виде инфузии в течении часа. Дети до 15 лет.
Нимесулид
(Найз, Нимесил)
Не входит в ПЖНВЛП, входит в стандарты ОМП
Нет парентеральной формы
Т1 /2 2-4– кратность приёма 2 раза в сутки
Эффективная доза в день 200 мг
Есть данные доказывающие гепатотоксическое действие
(вызывает апоптоз митохондрий гепатоцитов). Дети до 12 лет

59. Характеристика отдельных препаратов

Парацетамол
один из наиболее безопасных НПВС
оказывает преимущественно «центральное»
анальгезирующее и жаропонижающее действие,
имеет очень слабую «периферическую»
противовоспалительную активность
в очень больших дозах гепатотоксичен
(истощение запасов глютатиона и накопление
промежуточных продуктов метаболизма парацетамола,
обладающих гепатотоксическим действием)
Максимальная суточная дозировка 4 г
в/в, внутрь

60. I ступень. Неопиоидные анальгетики +/- вспомогательная терапия

Макс. суточная доза 4 г!!! ПЖВНЛП +
Макс. суточная доза 4 г!!!
ПЖВНЛП -
Болеутоляющий эффект
Противовоспалительный эффект
Нефротоксичность
Гематотоксичность
Максимальная продолжительность
лечения высшей дозой
Сильный, быстрый
Отсутствует
Высокая (анальгиновая нефропатия)
Высокая (агранулоцитоз)
5 дней.
Болеутоляющий эффект
Противовоспалительный эффект
Гастротоксичность
Максимальная продолжительность
лечения высшей дозой (40 мг)
Сильный, быстрый
Отсутствует
Высокая
5 дней
ПЖВНЛП +

61. I ступень. НПВС+/- адъювантная терапия

Препарат
Разовая
доза (мг)
Суточная
доза (мг)
Интервал
приема, ч
ЦОГ 2
Побочные
эф-ты
Ибупрофен
100,200,400
1200-2400
4-6
нет
Гастротоксичность
Диклофенак
25,75,100
150
8
нет
Гастро, гепатотоксичность
Кетопрофен
50, 100, 150
300
6-8
нет
Гастро, нефро-
Лорноксикам
4, 8, 16
16
8-12
нет
гастро
Целекоксиб
100, 200
400
12-24
высоко
Кардиоваскул.
Эторикоксиб
60, 90 ,120
60 - 120
24
высоко
Кардиоваскул.
Нимесулид
50, 100
200
12
умеренно
Гепатотоксичность
Мелоксикам
7,5; 15
15
24
умеренно
Гастро,
гематотоксичность
(в/в при
прорывах боли)

62. Патогенетическая терапия тяжелых и осложненных форм гриппа:

1. Стрессовые (или малые/средние дозы) ГКС (гидрокортизон
240-300 мг/сут) при рефрактерном септическом шоке и
ранней фазе ОРДС
2. НПВС – применение ограничить (38,5 С – «норма-патология»
для взрослых, для детей до 3 мес., для детей более 3 мес.
39,5 С – «норма-патология» – стимуляция выработки
эндогенного интерферона и гибель вируса.
Противопоказаны: анальгин (гематотоксичность),
салицилаты (с-м Рейе). Ограничено: парацетамол,
кетопрофен (геморрагические осложнения)
3. N-ацетилцистеин (40-150 мг/кг веса в сутки) как антиоксидант
для ускорения разрешения ОРДС.
4. Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор (ГМКСФ)
5. Кислородотерапия.

63. Документы, регламентирующие фармакотерапию ХБС в России

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Московский научно - исследовательский
онкологический институт им. П.А.
Герценафилиал федерального государственного
бюджетного учреждения
«Федеральный медицинский
исследовательский центр им. П.А.
Герцена»
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО
БОЛЕВОГО СИНДРОМА
У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МОСКВА 2015
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ХРОНИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ
(ХБС) У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ,
НУЖДАЮЩИХСЯ В ПАЛЛИАТИВНОЙ
МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МКБ 10: R52.1/ R52.2
Год утверждения: 2016 (пересмотр каждые 3 года)
Профессиональные ассоциации:
• Ассоциация профессиональных
участников хосписной помощи
• Ассоциация междисциплинарной
медицины
• Общество специалистов доказательной
медицины
• Российское научное медицинское
общество терапевтов
https://static-0.rosminzdrav.ru/

64. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ  ПРИКАЗ от 20 декабря 2012 г. N 1175н  ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА НАЗНАЧЕНИЯ И

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРИКАЗ
от 20 декабря 2012 г. N 1175н
ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА
НАЗНАЧЕНИЯ И ВЫПИСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, А
ТАКЖЕ ФОРМ РЕЦЕПТУРНЫХ БЛАНКОВ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ПРЕПАРАТЫ,ПОРЯДКА ОФОРМЛЕНИЯ УКАЗАННЫХ БЛАНКОВ, ИХ УЧЕТА
И ХРАНЕНИЯ
32. Назначение и выписывание наркотических и психотропных
лекарственных препаратов списков II и III Перечня
производится пациентам с выраженным болевым синдромом
любого генеза, а также пациентам с нарушением сна,
судорожными состояниями, тревожными расстройствами,
фобиями, психомоторным возбуждением самостоятельно
медицинским работником либо медицинским работником по
решению врачебной комиссии (в случае принятия
руководителем медицинской организации решения о
необходимости согласования первичного назначения таких
лекарственных препаратов с врачебной комиссией).
(п. 32 в ред. Приказа Минздрава России от 30.06.2015 N 386н)

65. Частота распространения боли (ВОЗ)

Онкологические заболевания: 35–96%;
Сердечно-сосудистые заболевания: 41–77%;
Почечная недостаточность: 47–50%;
Хронические обструктивные болезни легких: 34–77%;
ВИЧ/СПИД: 63–80%;
Цирроз печени: 67%;
Рассеянный склероз: 43%;
Болезнь Паркинсона: 82%;
Болезнь Альцгеймера и другие деменции: 47%;
Ревматоидный артрит 89%;
Сахарный диабет 64%;
Мультирезистентный туберкулез 90%.

66.

БОЛЬ
IASP (Международная ассоциация по изучению боли): неприятное
сенсорное и эмоциональное состояние, обусловленное
действительным или возможным повреждающим
воздействием на ткани.
Margo McCaffery (Марго МакКаффери): боль – это
то, что человек называет болью ...
66

67. Диагностика

Число и локализацию очагов боли;
Длительность предшествующего болевого
анамнеза;
Интенсивность боли;
Характер боли (ноцицептивная, нейропатическая,
смешанная);
Временные характеристики (постоянная,
периодическая, прорывная);
Факторы, облегчающие боль (положение, прием
пищи, препараты);
Эффективность применяемых анальгетиков и
развитие побочных эффектов;
Влияние боли на качество жизни (физическая
активность; продолжительность ночного сна;
возможность приема пищи и общение с
окружающими)

68. Шкалы оценки интенсивности боли

Часто применяют и визуально-аналоговую шкалу, по которой пациент оценивает
выраженность боли от 0 до 100%.

69. Лечение. Консервативная терапия

3-я ступень –
сильная боль,
ВАШ более 70%
Сильные опиоиды +/парацетамол или
НПВС +/- адъювантная
терапия
2-я ступень - боль от умеренной до
сильной, ВАШ 40-70%
Слабые опиоиды +/- парацетамол
или НПВС
Сильные опиоиды в низких дозах
+/- парацетамол или НПВС +/адъювантная терапия
I-я ступень – слабая боль, ВАШ 10-40%
Парацетамол или НПВС +/адъювантная терапия
Клинические рекомендации 2016 года
69

70. Анальгетический потенциал опиоидов

Фентанил ТТС
100-150
Бупренорфин ТТС
30-50 (75)
Оксикодон*
1,5
Морфин 1,0
Омнопон
0,5
Просидол
0,3
Промедол
0,3
Трамадол
0,05-0,15
* Зарегистрированные, но отсутствующие в РФ препараты
1. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной помощи в стационарных и
амбулаторно-поликлинических условиях. Метод. рекоменд. Каприн А.Д. и др. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена»… М., 2015. С.46
2. Dowell D., Haegerich T.M., Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain – United States. JAMA. 2016; 315(15):1624-45.

71.

Периферические
эффекты опиоидов
• Запор
• Спазм сфинктеров
• Спазм
желчевыводящих
и мочевыводящих
путей
• Брадикардия
• Гипотензия
Центральные
эффекты опиоидов
• Аналгезия
• Седативный и
снотворный эффект
• Угнетение кашлевого
рефлекса
• Эйфория,зависимость
• Толерантность
• Угнетение дыхания
• Миоз
• Тошнота и рвота

72. Лекарственная терапия опиоидными препаратами является основным методом лечения боли при оказании паллиативной медицинской

помощи.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ХБС
1.
2.
3.
4.
5.
«через рот», неинвазивная форма ЛС
«по часам»
«по восходящей»
«индивидуально»
«с вниманием к деталям»
WHO. Cancer pain relief, 2nd ed. Geneva, WHO, 1996

73. Перечень зарегистрированных опиоидных анальгетиков в неинвазивных лекарственных формах в России

№
п/п
МНН / Состав
Торговое
наименование
Лекарственная форма
Комментарий по
использованию
1.
Бупренорфин
Транстек
ТТС
Планируется
к
Зарегистрирован,
не
применению
с
поставляется 2016г.
2.
Морфина сульфат
МСТ континус
Таб. пролонгированные п/о
Применяется широко
3.
Морфина сульфат
Морфина сульфат
Капс. пролонгированные
Планируется к
Применяется
применению с 2016г.
4.
Оксикодон/налоксон
Таргин
Таб. пролонгированные п/о
Планируется к
Планируется
применению
с 2016г.
включение в ПЖВНЛП
5.
Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин
Просидол
Таб. защечные
Применяется
ограниченно
6.
Тампентадол
Палексия
Таб. пролонгированные п/о
Зарегистрирован
Планируется
к
применению с 2016г.
7.
Трамадола гидрохлорид
Трамадол, трамал
и др.
Капс., таб.
Пролонгированные п/о,
свечи, капли
Применяется широко
8.
Трамадол/парацетамол
Залдиар,
Форсодол
Таб. п/о
Применяется
9.
Тримеперидин
Промедол
Таб.
Применяется
ограниченно;
(нейротоксичен)
10.
Фентанил
Фендивия
ТТС
Применяется широко
11.
Фентанил
Дюрогезик
Матрикс
ТТС
Применяется широко
2

74. Анальгетики назначать регулярно по схеме, в соответствии с длительностью эффекта препарата, не дожидаясь развития сильной боли,

исключая возможность «прорывов» боли.
С
ECmax
Токсические эффекты
(эйфория, угнетение
дыхания и т.д)
Терапевтический
эффект (анальгезия)
ECmin
Нет эффекта
Т
Быстро действующие
формы (инъекции)
Формы пролонгированного
действия
EC – эффективная концентрация
лекарственного вещества в крови

75. 2 ступень

NB!
При умеренно выраженной боли в качестве
альтернативы трамадолу, применять опиоиды 3-й ступени в низких дозах!!!
3-я ступень –
сильная боль,
ВАШ более 70%
Сильные опиоиды +/парацетамол или
НПВС +/- адъювантная
терапия
2-я ступень - боль от умеренной до
сильной, ВАШ 40-70%
Слабые опиоиды +/- парацетамол
или НПВС
Сильные опиоиды в низких дозах
+/- парацетамол или НПВС +/адъювантная терапия
I-я ступень – слабая боль, ВАШ 10-40%
Парацетамол или НПВС +/адъювантная терапия
Клинические рекомендации 2016 года
75

76. Опиоиды для купирования умеренной боли (II ступень) с позиций доказательной медицины

Клинические рекомендации 2016 г.
Основные
препараты
Комментарий по
применению
Альтернативные
препараты
Комментарий
по применению
Трамадол
Только для II
ступени.
Монотерапия или
комбинация с
парацетамолом.
Сут. доза до 400 мг.
Морфин
В низких дозах
(≤30 мг в сутки).
По силе действия =
тримеперидину, имеет
доп. спазмолитическое
д-е, нач. доза 10-20 мг,
сут. 120 мг
Фентанил
Капсулы, таблетки
50 мг, 100 мг
Пропионилфе
нилэтоксиэтил
Просидол
Таблетки защечные
Таблетки, капсулы
продленного действия
10 мг
Трансдермальная
терапевтическая
система
Не более 25 мкг/ч
1 пластырь на 72
час.

77. Трамадол

«Слабый» опиоид со свойствами пролекарства
Комбинированный механизм действия:
опиоидный: слабый агонист µ >> δ,κ-опиатных рецепторов
неопиоидный: ингибитор обратного захвата СТ и НА
НЯ:
типичные опиоидные; минимальный наркогенный потенциал
неопиоидные: стимуляция ЦНС: тревога, лабильность, галлюцинации, нарушения сна,
• Метаболизм: печень → 11 метаболитов (2 активных)
o о-десметилтрамадол: анальгетическая активность в 2-4 раза выше, аффинитет µ
рецепторам выше в 300 – 400 раз, к чем у трамадола
o F 70%
• Экскреция: почки ~90%, кишечник ~10%; 25-35% в неизмененном виде
• Лекарственные взаимодействия: высокий риск
типичные: ФД (с депрессантами ЦНС, иМАО) и ФК (с модуляторами активности CYP)
дополнительные: с серотонинергическими препаратами – антидепрессантами;
п/рвотными средствами блокаторами 5HT3-рецепторов (сетронами)
Лекарственная форма
Капс. 50 мг;
Таб. 50, 100 и 200 мг
Таб. ПД 100, 150 и 200 мг
Развитие эффекта
Длительность д-я
в течение 15-60 мин
4-6 ч
в течение 2-4 ч
12 ч
Инструкция
по медицинскому применению
Трамал;
Р-р для
инъекций
в препарата
течение 10-30
мин
4ч
Макс. доза/сутки
400 мг,
имеет «потолок»
анальгезии

78. Трамадол/парацетамол

• Фиксированная комбинация
• Трамадол 37,5 мг / парацетамол 325 мг:
o минимальная доза трамадола
o эффект 2 таблеток = эффекту 100 мг трамадола
o макс. сут. доза = 8 таб. (300 мг трамадола + 2600 мг парацетамола)
Максимальная суточная доза парацетамола = 4,0 г (FDA).
При хроническом приеме максимальную суточную дозу парацетамола
рекомендуется снизить до 3,0 г из-за риска гепатотоксичности (NCCN,
2016)1
Опиоиды могут замедлять опорожнение желудка, моторику кишечника
→ пролонгируется абсорбция парацетамола
→ повышается концентрация парацетамола в крови и токсичность2
1.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Adult Cancer Pain. Version 2.2016
2.
Spiller H.A. Persistently elevated acetaminophen concentrations for two days after an initial four-hour non-toxic concentration. Vet. Hum. Toxicol. 2001; 43: 218-9.

79. «Слабые» опиоидные анальгетики. Кодеин, дигидрокодеин и трамадол: опасны не меньше морфина

…Эффект кодеина и трамадола в значительной степени зависит от генотипа изоформы
CYP2D6 цитохрома P450, который варьирует в широких пределах в популяции. Этим
объясняются сообщения об избыточности или недостаточности дозировки при назначении
стандартных доз данных препаратов.
…У всех «слабых» опиоидов могут отмечаться такие же дозозависимые НЯ, как и у морфина.
Отсутствуют доказательства того, что при эквивалентной анальгетической эффективности
«слабые» опиоиды несут меньший риск психической зависимости по сравнению с низкими
дозами морфина.
…Проведенные исследования не выявили существенно более высокой эффективности
«слабых» опиоидов в сравнении с парацетамолом или НПВП у пациентов с хронической
болью.
… По сравнению с морфином эффективность «слабых» опиоидов подвержена большим
межиндивидуальным колебаниям, а их многочисленные фармакокинетические
взаимодействия сложнее контролировать.
…Трамадол имеет дополнительные неопиоидные НЯ.
«Слабые» опиоиды требуют, по меньшей мере, такой же настороженности, как и морфин,
несмотря на серьезные противоречия в их «репутации» и регуляции.

80. Просидол (пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин)

«Сильный» опиоид: анальгетический потенциал ≈ промедол
Спазмолитическое, сосудорасширяющее и п/кашлевое действие
НЯ: типичные опиоидные
в первые дни приема возможна ортостатическая гипотензия
Метаболизм: печень → неактивные глюкурониды
o
низкий риск лекарственных взаимодействий на этапе метаболизма
Экскреция: почки >90% (в т.ч. в неизменном виде)
Противопоказан при печеночной и почечной недостаточности
Лекарственная
форма
Эффект
Дли-ть
действия
Стартовая
доза
Макс
доза/сутки
Таб. защечные/подъязычные 20 мг
5-10 мин
4-6 ч
10-20 мг
250
o наиболее оправдано применение для терапии прорывов боли
o не применяется при стоматите, гингивите и др. заболеваниях полости рта
o дозы 20-40 мг/сут можно применять для терапии умеренной боли
Инструкция по медицинскому применению препарата Просидол; Абузарова Г.Р. и др. Исследования и практика в медицине. 2014; 1(1):8-15.

81. 3 ступень Опиоиды для купирования сильной боли ВАШ > 70% с позиций доказательной медицины

3 ступень
Опиоиды для купирования сильной боли ВАШ > 70%
с позиций доказательной медицины
Клинические рекомендации 2016 г.
Основные
препараты
Комментарий
по применению
Альтернативны
е препараты
Комментарий
по применению
Морфин
Одинаково
эффективны при
пероральном
приеме.
Добавление
ННА/НПВП для
усиления
анальгезии и
уменьшения дозы
опиоида
обосновано
частично. Прием
НПВП следует
ограничивать в
виду риска
серьезных НЯ.
ТТС
фентанила
Эффективность
сопоставима с
пероральными
опиоидами.
Меньше риск
развития запора.
Более
предпочтительны
пациентами.
Препараты выбора
при нарушениях
глотания, умеренной
и выраженной
почечной и
печеночной
недостаточности,
тошноте и рвоте.
Оксикодон +
Налоксон
(Таргин)
*
1
ТТС
бупренорфина

82. Таргин (Targin) новый комбинированный сильный опиоид для лечения интенсивной хронической боли различного генеза

энтеральные пролонгированные таблетки, содержащие
оксикодон и налоксон в cоотношении 2:1
15-20 мг
30 – 40 мг
60-80 мг
Морфина
сульфат
Оксикодон является эффективной альтернативой пероральному морфину;
Комбинация оксикодона и налоксона (Таргин) снижает риск развития
констипации без снижения уровня анальгетического действия

83. Цели создания комбинированных препаратов, содержащих опиоиды и антагонисты опиатных рецепторов

1. Улучшение переносимости длительной
терапии опиатами и опиоидами,
уменьшение частоты развития опиоидиндуцированных запоров
2. Снижение рисков использования
препаратов в нелегальном обороте
(диверсификации)

84. Снижение рисков ОИЗ, вызываемых оксикодоном при применении препарата Таргин

Оксикодон: достаточная абсолютная биодоступность (60-80%)
при энтеральном приеме, обеспечивающая эффективную
аналгезию, постепенное высвобождение, длительный эффект
Налоксон: антагонист мю, каппа и дельта опиатных
рецепторов. Низкая биодоступность (3%) при энтеральном
введении, из-за выраженного метаболизма в печени. При этом
высокая доза, оказывающая блокирующий эффект на опиатные
рецепторы нервных сплетений кишечника.

85. Морфина сульфат

«Сильный» опиоид: агонист µ >> δ > κ опиатных рецепторов
Умеренное противокашлевое действие
НЯ: типичные опиоидные + гистаминоподобные
Биодоступность: ~25-30% (пресистемная элиминация)
Метаболизм: печень → активные глюкурониды
o
низкий риск лекарственных взаимодействий на этапе метаболизма
Экскреция: почки – 90%, кишечник – 10%
Необходимо снижение дозы у пациентов с запорами, почечной и
печеночной недостаточностью
o
противопоказан при тяжелой печеночной и почечной недостаточности
Лекарственная
форма
Таб. (капс.) ПД
10, 30, 60, 100
Развитие
эффекта
Начало - 20-30
мин
Максимум - 4 ч
Длительность
действия
10-12 ч
Стартовая
доза
10 мг
Максимальная
доза/сутки
нет
у опиодтолерантных
мг • В дозах 10-20 мг/сут можно применять для терапии умеренной боли
Инструкция по медицинскому применению препарата МСТ Континус; Smith H.S. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc. 2009; 84(7):61324; Nielsen L.M. et al. Association Between Human Pain-Related Genotypes and Variability in Opioid Analgesia: An Updated Review. Pain
Practice. 2015; 15(6):580-94.

86. Промедол для терапии хронической боли

Современные руководства рекомендуют сократить время терапии промедолом
(меперидином, тримеперидином) до 3-5 дней1-4
Промедол метаболизируется в нейротоксичный нормеперидин, который
стимулирует ЦНС (тремор, судороги, гиперрефлексия)
T1/2 нормеперидина длительный (15-20 ч), поэтому при повторном применении
промедола может наблюдаться кумулятивный эффект
Анальгетический потенциал промедола меньше, чем у морфина, в 2-4 раза4
При приеме per os эффективность промедола снижается в 2-3 раза и становится
сопоставимой с действием трамадола
Центральные НЯ промедола аналогичны таковым у истинных опиатов
Выражен атропиноподобный эффект (тахикардия)4
С точки зрения эффективности и безопасности промедол в любой ЛФ
НЕ ПОДХОДИТ для терапии хронического болевого синдрома!
1. Cancer Pain. Asstssment and manegement: [edited by Bruera E.D., Potenoy R.K.]. 2-nd edition. – Cambridge Uniersity Press. – 2010. – 643p.
2. Cancer-related Breakthrough Pain. Oxford Pain Management Library [ed. by Davies A.]. – Oxford University Press. – 2006. – 113p.
3. Clinical Pain Management. Cancer Pain edited by Sykes N., Bennett M.I., Yuan C. 2-nd edition. – Hodder Arnold, UK London. – 2008. – 443p.
4. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной помощи в стационарных и амбулаторнополиклинических условиях. Методические рекомендации. Каприн А.Д., Абузарова Г.Р. и др. ФГБУ «ФНИМЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России.
Москва, 2015. С.46 , Клинические рекомендации 2016г.

87. Фентанил

«Сильный» опиоид: агонист µ-опиатных рецепторов
НЯ: типичные опиоидные
реже, чем при приеме морфина, запор, тошнота и рвота
• Метаболизм: печень → неактивные метаболиты
• Экскреция: почки ~85% (в т.ч.10% в неизменном виде), кишечник
• Препарат выбора* у пациентов:
o с нарушением глотания, мукозитом, язвенным или опухолевым
поражением полости рта, обструкцией ЖКТ
o с сильной болью постоянного/персистирующего характера
o с низким комплаенсом к пероральной терапии
o с ХПН, печеночной недостаточность
Лекарственная
форма
Развитие
эффекта
Длительност Стартовая
ь действия
доза
Максимальная
доза/сутки
ТТС
Нет
12,5, 25, 50, 75 и
18-24 ч
72 ч
25 мкг/ч
у опиоид-толерантных
100 мкг/ч
• доза не более 25 мкг/ч может применяться для терапии умеренной боли
Инструкция по медицинскому применению препарата Фендивия; Smith H.S. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc. 2009; 84(7):613-24
*Ripamonti C.I. et al. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2012; 23 (Supp. 7): vii139–vii154;
*Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной помощи в стационарных и
амбулаторно-поликлинических условиях. Метод. рекоменд. Каприн А.Д. и др. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена»… М., 2015. С.46

88. Трансдермальные и пероральные опиоиды: на примере ТТС фентанила и морфина ПД

Критерий
ТТС фентанил
Морфин ПД per os
72 ч
12 ч
Минимальная (кожа)
Высокая (желудок, печень)
~92%
~25-30%
Меньший
Больший
Риск кумуляции при нарушении
функции почек
Меньший
(неактивные метаболиты)
Больший
(активные метаболиты)
Постоянная концентрация ЛВ в
крови
Колебания незначительны
Колебания возможны
Ограничения по применению в
связи с нарушениями абсорбции
Гипергидроз,
поражение кожи
Нарушение глотания,
обструкция ЖКТ
Индивидуальные особенности,
влияющие на проникновение ЛВ
в системный кровоток
Строение и свойства кожи
целостность кожи;
место аппликации пластыря
Состояние органов ЖКТ;
активность ферментов
печени
Досрочное прекращение
действия
Возможно (с учетом Т1/2)
Не возможно
Наркогенный потенциал
Ниже
Выше
148-1/у-88*
107/у-НП
Длительность действия
Пресистемная элиминация
Биодоступность
Риск НЯ со стороны ЖКТ
Форма рецептурного бланка
*Приказом Минздрава России № 386н от 30 июня 2015 г. внесена поправка в пункт 9.1 Приказа Минздрава России № 1175 от 20
декабря 2012 г. Выписка ТТС с фентанилом на рецептурном бланке формы N 148–1/у-88 разрешена с 21 августа 2015 года.

89. ТТС ограничения: угнетение дыхания

1. При назначении наивным пациентам дозы фентанила более
25 мкг/ч
2. При одновременном применении процедур, полностью
снимающих чувство боли (регионарная анестезия)
3. При назначении пациентам с хр.обструктивными и другими
заболеваниями легких
4. При нарушении сознания и повышении чувствительности к
высокому содержанию СО2
5. У пожилых пациентов - ↓ клиренс и ↑ Т1/2
6. Одновременный прием барбитуратов и ингибиторов МАО с
фентанилом

90.

Концентрация фентанила в плазме (нг/мл)
Повышение температуры тела увеличивает
абсорбцию фентанила из ТТС
Абсорбция фентанила увеличивается на 1/3
при повышении температуры тела до 40°C1
3.0
40°C
2.0
37°C
1.0
0
0
36
72
108
144
Время (часы)
Пациенты с лихорадкой имеют риск передозировки, требуется более тщательное
наблюдение1
Прямые внешние источники тепла (грелки, одеяла с подогревом и т.п.), а также
жаркая и влажная окружающая среда (сауна, баня, солнечные ванны и т.п.)
увеличивают скорость абсорбции фентанила и могут вызвать передозировку2
1. Gupta SK, et al. J Pain Symptom Manage 1992;7:17-26; 2. Ashburn MA, et al. J Pain 2003;4:291-7.

91.

ТТС фентанила: правила аппликации
При необходимости:
Волосы на месте аппликации состричь,
но не сбривать
Место аппликации мыть только водой без
мыла, спирта и пр.
Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой
Пластырь следует наносить сразу после извлечения из пакета
После удаления защитной пленки пластырь необходимо плотно
прижать ладонью на месте аппликации примерно в течение 30 с.
Убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям
Инструкция по применению препарата для медицинского применения Фендивия.
Информация доступна на сайте Государственного реестра лекарственных средств МЗ РФ: www.grls.rosminzdrav.ru

92.

ТТС фентанила: правила аппликации
Место аппликации пластыря:
туловище или плечо
неповрежденная и необлученная кожа
минимальный волосяной покров
Пластырь заменяется на новый каждые 72 ч.
Новый пластырь следует накладывать на другой участок кожи, не
захватывая место предыдущей аппликации.
Повторная аппликация на то же место возможна через 7 дней.
Пластырь нельзя делить или разрезать.
Пластырь можно не снимать при кратковременном пребывании под
душем.
Инструкция по применению препарата для медицинского применения Фендивия.
Информация доступна на сайте Государственного реестра лекарственных средств МЗ РФ: www.grls.rosminzdrav.ru

93. Фармакокинетические характеристики ТТС фентанила (схема)

Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды
(наивные) лечение начинают с самой низкой
дозы (не более 25 мг/ч),которую увеличивают
по мере необходимости.
С
EСmax
Сmax
EСmin
Т1
Тmax
Т2
12 ч
24 ч
72 ч
Т

94. Таблица пересчета эквипотенциальных доз наркотических анальгетиков (инструкция по медицинскому применению препарата Фендивия1)

1. Определить суммарную дозу опиоида за последние 24 часа
2. Полученное значение перевести в
соответствующую пероральную дозу морфина
Равноэффективная доза (мг)
Лекарственное
средство
в/м
п/о
Морфин
10
30 (при регулярном ведении)
60 (при однократном /
интермиттирующем введении)
3. По таблице определить
соответствующую дозу фентанила
Пероральная доза
морфина мг/сут
ТТС фентанила
мкг/час
<135
25
135–224
50
225–314
75
Гидроморфон
1.5
7.5
315–404
100
Метадон
10
20
405–494
125
Оксикодон
10-15
20–30
Леворфанол
2
4
Оксиморфин
1
10 (ректально)
Диаморфин
5
60
Петидин
75
-
Кодеин
-
200
Бупренорфин
0.4
Кетобемидон
10
495–584
Коэффициент
пересчета 150
морфин
(мг) : фентанил (мг)
585–674
175
консервативный
~ 150:1, 200
675–764
что соотв. ~ 3:1 (мкг/ч:мг/сут)
765–854
225
855–944
250
0.8 (сублингвально)
945–1034
275
30
1035–1124
300
Трамадол 300-400 мг/сут → начальная доза ТТС фентанила 25 мкг/ч2
1. Инструкция по применению препарата для медицинского применения Фендивия.
2. Фармакотерапия хронического болевого синдрома …. Метод. рекомендации. Каприн А.Д., и др. ФГБУ «ФНИМЦ им. П.А. Герцена» МЗ

95. Эволюция ТТС фентанила с пассивной диффузией лекарственного вещества

1е поколение
2е поколение
3е поколение
Мембранные
Матричные
Мембранно-матричные
(резервуарные, «равиоли»)
(Фендивия)
Защитный слой
Защитный слой
Защитный слой
Резервуар с веществом
(жидкая фаза)
Адгезивный матрикс
с веществом
Матрикс с веществом
в виде микрокапель
Мембрана, контролирующая
скорость высвобождения ЛВ
Мембрана, контролирующая
скорость высвобождения ЛВ
Адгезивный слой
Адгезивный слой
Линия высвобождения
Линия высвобождения
Линия высвобождения

96.

ТТС фентанила разных поколений: сравнение
1е поколение:
Высокий риск неконтролируемого поступления (утечки)
жидкого фентанила и передозировки с угнетением
дыхания при повреждении мембраны резервуара;
Простота извлечения фентанила для
несанкционированного использования (раствор/супензия)
Низкий риск передозировки;
Компактность;
Более сложное извлечение фентанила для
несанкционированного использования
Наименьшее содержание и более экономичное
использование фентанила*;
Минимальный риск передозировки;
мембранные
(резервуарные,
«равиоли»)
2е поколение:
матричные
3е поколение:
мембранно-матричные
Максимальная компактность;
с микрокаплями фентанила
Сложность извлечения фентанила для
(Фендивия)
несанкционированного использования
*содержание фентанила в ТТС Фендивия по сравнению с ТТС 2 поколения снижено на 30%

97.

Концентрация фентанила (нг/мл)
Фармакокинетическая кривая фентанила при
применении ТТС Фендивия и референсной ТТС
Время (ч)
Фендивия® и референсная ТТС биоэквивалентны
*Референсная ТТС – Дюрогезик®
ТТС Матрифен® зарегистрирована в РФ под названием Фендивия®
1. Marier JF, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;63:121-4.
2. Marier JF, et al. J Clin Pharmacol 2006;46:642-53.

98. Сравнительная характеристика ТТС матричного типа

Скорость
высвобождения
фентанила из
ТТС, мкг/час
Дюрогезик
12,5
5,25
25
Площадь ТТС (см2)
Фендивия
Содержание фентанила
(мг)
Дюрогезик
Фендивия
4,2
2,1
1,38
10,5
8,4
4,2
2,75
50
21
16,8
8,4
5,5
75
31,5
25,2
12,6
8,25
100
42
33,6
16,8
11,0
Фендивия содержит меньшее количество фентанила,
имеет более компактные размеры
и более удобна в применении