Проблема папилломавирусной инфекции в гинекологии

1. Проблема папилломавирусной инфекции в гинекологии

2. Актуальность проблемы

По данным ВОЗ ежегодно регистрируется
более 300 млн больных ИППП;
На первое место выходят инфекции вирусной
этиологии (индикатор глобального ухудшения
иммуного статуса населения);
Инфицированность ВПГ, ЦМВ, ВПЧ по
сравнению с 1992 годом возросло более чем в
5-ть раз;

3. Генитальная ПВИ

В США поражено порядка 20 млн человек;
ВПЧ составляет 15,8% всех больных с ИППП;
Чрезвычайная опасность и социальная
значимость этой инфекции обусловлена ее
этиологической ролью в развитии РШМ;
250000 женщин ежегодно умирает от РШМ;
В 95% случаев плоскоклеточного РШМ
определяется ДНК ВПЧ

4.

Доказано, что
ВПЧ является онкогенным вирусом, связанным с
цервикальным, аногенитальным,
плоскоклеточным раком гортани, предстательной
железы, кожи.

5. Эпидемиология

Урогенитальная ПВИ с одинаковой частотой
поражает как мужчин, так и женщин;
Через 1,5-3 года от начала половой жизни 7080% женщин заражены ВПЧ;
При нормальной цитологии - 30% женщин
инфицированных ВПЧ ;
У 15-25 летних сексуально-активных пациенток
выявляется ВПЧ в 60-70% случаев, 30% репродуктивный возраст

6.

Пик частоты ПВИ приходится на 18-25
лет (возраст наивысшей половой
активности);
После 30 лет распространённость ВПЧ
снижается, однако повышается частота
дисплазии и РШМ;
Пик РШМ приходится на 45 лет

7. HPV – Human Papillomavirus

Семейство Papillomaviridae
ДНК-содержащий вирус без внешней
оболочки;
В течении жизни заражает один тип хозяина;
Вирус оказывает опухолеродное воздействие и
приводит к изменению характера роста
тканей, вызывая образование
доброкачественных и злокачественных
опухолей

8.

9.

10.

p53 — это транскрипционный фактор,
регулирующий клеточный цикл и выполняющий
функцию супрессора образования злокачеств
енных опухолей.
Ген этого белка в норме относится
к антионкогенам и локализован в
17 хромосоме в положении р13
: https://nauchforum.ru/archive/MNF_nature/5(23
).pdf

11.

Функции р53.
Белок p53активирует транскрипцию одних и ингибирует транскрипцию других
генов, а также связывается с большим числом других белков, тем самым влияя
на многие внутриклеточные процессы. Одной из функций p53 является
контроль за состоянием клеточной ДНК. В ответ на сигналы об отклонениях от
нормы процессов и о наличии повреждений генетического аппарата р53
активируется, что приводит либо к ускорению процессов репарации, либо к
остановке клеточного цикла и при сильном стрессовом стимуле — к апоптозу.
Таким образом этот белок предотвращает деление потенциально онкогенных
клеток. Функции p53 сводятся к поддержанию генетической идентичности
клеток многоклеточного организма, поэтому его часто называют также
«хранителем генома».
Значение р53 в развитии рака.
При повреждениях гена белка р53 в 50 % случаев развиваются онкологические
заболевания, т. к. недостаточное функционирование этого белка делает
возможным клеточное деление даже при повреждениях ДНК. В итоге
возрастает генетическая нестабильность и увеличивается частота мутаций, что
приводит к накоплению дефектных супрессоров опухолей и онкогенов.
Пожалуйста, не забудьте правильно оформить цитату:
БЕЛОК P53. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ И РОЛЬ В РАЗВИТИИ РАКА // Молодежный научный форум: Естественные и медицинские науки: электр. сб. ст. по
материалам XXIV студ. междунар. заочной науч.-практ. конф. — М.: «МЦНО». — 2015 —№ 5(23) / [Электронный ресурс] — Режим доступа. —
URL: https://nauchforum.ru/archive/MNF_nature/5(23).pdf

12.

Белок
ретинобластомы (сокращенно: белок pRb , ге
н RB или RB1 ) (англ. retinoblastoma protein) —
белок супрессора опухоли,
дисфункционального при некоторых тяжелых
формах рака.[1] Одной из функций pRb
является предотвращение прогрессии
чрезмерного роста клеток путём
ингибирования клеточного цикла, пока клетки
не будут готовы к делению. Когда клетка готова
к делению, pRb фосфорилируется, становится
неактивным и позволяет прогрессировать
клеточному циклу.

13. Схема канцерогенеза шейки матки ( схема подготовлена Ф.В. Лисициным и А.А. Маныкиным)

14. Патогенез ПВИ

Этапы инфекционного процесса:
первичное инфицирование (внедрение в слизистую
оболочку);
персистенция вирусного генома и внедрение вирусных
частиц;
интеграция вирусной ДНК в геном поврежденной
клетки;
индуцирование мутаций клеточного ДНК;
Нестабильность клеточного генома (активное
размножение измененного клона клеток в опухолевый
рост)

15. Патогенез ВПЧ

В зараженной клетке вирус находится в 2-х
формах: эписомальной (вне хромосом
клетки) –доброкачественная форма,
Интросомальная – интегрированной
(встраиваясь в геном клетки) – злокачественная
форма паразитирования вируса.

16. Патогенез ВПЧ

Селекция клона клеток с мутацией ДНК (с
встроенной вирусной ДНК);
Активное размножение измененного клона
клеток в опухолевый рост;

17. ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия через механические, бактериальные и др.

микроповреждения.

18. HPV – Human Papillomavirus

Харальд цур Хаузен(Harald zur Hausen) из
Германского центра исследования рака (DKFZ,
Deutsches Krebsforschungszentrum)
в Гейдельберге) в середине 70-х годов ХХ века
обнаружил, что женщины, больные РШМ в 100%
заражены ВПЧ;
Октябрь 2008 года Нобелевским комитетом
ученый был удостоен Нобелевской премии «за
открытие вирусов папилломы человека,
вызывающих РШМ» (for his discovery of human
papilloma viruses causing cervical cancer)

19. Разновидности вируса

Папилломавирусы человека известны достаточно давно, именно они вызывают
бородавки.
В настоящее время известно уже более 600 типов (штаммов)
папилломавирусов, обнаруженных у человека.
Из них более 40 могут вызвать поражение аногенитального тракта (половые
органы и перианальная область) мужчин и женщин и появление остроконечных
кондилом. Одни из них безвредны, другие вызывают бородавки, некоторые
вызывают рак.
Некоторые представители группы обладают онкогенными свойствами и в
редких случаях вызывают трансформации тканей, доброкачественные
или злокачественные опухоли.
В 1980-х годах стали появляться сообщения об этиологической роли
папилломавирусов в развитии рака шейки матки, которые вскоре были
доказаны убедительной статистикой.
В 2011 году австралийскими учёными установлена взаимосвязь рака молочной
железы с вирусом папилломы человека.
Ряд исследователей заявляют о возможности мутации вируса из одного типа в
другой внутри организма человека. Но пока ВОЗ не закрепила эти
исследования в виде рекомендаций.

20. Пути инфицирования

Антропонозный возбудитель;
Половой путь передачи (встречается
у сексуально-активных людей с частой сменой половых
партнеров);
У гомосексуалов ВПЧ встречается в 5-10 раз чаще и часто
ассоциируется с развитием анальных карцином;
Контактно-бытовой путь заражения(бородавки) при
условии микроповреждений кожи.
При прохождении новорожденного через
инфицированные родовые пути (ларингеальный
папилломатоз у новорожденных и респираторный
папилломатоз гортани, аногенитальные бородавки у
младенцев)
При медицинских исследованиях;

21. Инкубационный период

От нескольких месяцев до нескольких
лет;
Большая часть инфекций, вызванных ВПЧ
заканчивается элиминацией вируса
Человек может заражаться сразу
несколькими типами ВПЧ;
5-10 лет с момента инфицирования до
появления вирус-индуцированных
неоплазий ш/м;
Рак in city переходит в инвазивный рак без
лечения в 36% случаев через 3,8-5,7 года

22. Стадии клинического течения ВПИ

Персистенция ВПЧ в организме (латентное
течение) , вирус существует в эписомальной
форме,
обнаруживается методом ПЦР,
клинических проявлений нет;

23. Стадии инфицирования ВПЧ

Клинические:
(эписомальная
форма)
Папиломы;
Бородавки;
• Скрытые:
• Субклинические
персистенция
(Кольпоскопия):
• Пальцеобразные
• ПЦР-диагностика
эпителиальные
выросты с
капиллярной
сетью;

24. Клинические проявления ВПЧ

Типы папилломавирусов:
На основании способности индуцировать
неопластические процессы папилломавирусы
классифицируют на три группы:
Онкогенные папилломавирусы низкого онкогенного
риска (HPV 3, 6, 11, 13, 32, 34, 40, 41, 42, 43, 44, 51, 61,
72, 73)
Онкогенные папилломавирусы среднего
онкогенного риска (HPV 30, 35, 45, 52, 53, 56, 58)
Онкогенные папилломавирусы высокого
онкогенного риска (HPV 16, 18, 31, 33, 39, 50, 59, 64,
68, 70).
Из них при раке шейки матки в 95 % находят ВПЧ
около 20 типов, наиболее часто 16 и 18 типов — 50 и
10 % соответственно.

25. Стадии клинического течения ВПЧ

Папилломы – вирус существует в
эписомальной форме, однако происходит
усиленное размножение клеток базального
слоя, что приводит к появлению разрастаний,
клинически проявляющихся бородавками или
папилломами (защитная реакция организма,
пытающаяся локализовать распространение
вируса, своеобразный «саркофаг»;
Вирус определяется методом ПЦР, ИФА,
Гистологически – гиперкератоз.

26. Какие заболевания вызывают неонкогенные ВПЧ

27. Какие заболевания вызывают неонкогенные ВПЧ

28. Какие заболевания вызывают неонкогенные ВПЧ

29. Какие заболевания вызывают онкогенные ВПЧ низкого риска

30. Какие заболевания вызывают онкогенные ВПЧ низкого риска

Какие заболевания вызывают
онкогенные ВПЧ высокого риска

31. Какие заболевания вызывают онкогенные ВПЧ низкого риска

32. Какие заболевания вызывают онкогенные ВПЧ высокого риска

33.

34. Стадии клинического течения ВПЧ

Дисплазия (неоплазия) – вирус существует в
интегрированной форме, при этом
происходят изменения в структуре клетки.
Он возникает в поверхностных слоях клетки,
ядро неправильной формы, гиперхромное, в
цитоплазме появляются вакуоли.
Поражение локализуется в переходной зоне,
Выявляется цитологически, гистологически,
кольпоскопически

35.

Початок синтезу білка Е7
Прогресія
ЧАС
Нормальний
епітелій
МІСЯЦІ
ВПЧ-інфекція,
койлоцитоз
РОКИ
CIN1
Інтраепіт. ураження низького
ступеня (ASCUS/LSIL)
Регресія
CIN2
CIN3
Інтраепіт. ураження високого
ступеня(HSIL)
Інвазивний рак

36. Стадии клинического течения ВПЧ

Карцинома – вирус существует в
интегрированной форме, появляются
атипические клетки, что свидетельствует о
злокачественности процесса (инвазия)
Наиболее частая локализация – шейка матки;
Выявляется кольпоскопически, цитологически,
гистологически

37. Формы ВПЧ

Клиническая – остроконечные кондиломы шейки
матки и влагалища, плоские кондиломы, сливные
образования (обширные разрастания) –
кондиломатоз.
Субклиническая – асимптомные
внутриэпителиальные неоплазии.
Латентная – отсутствие морфологических или
гистологических отклонений, но выявлен ВПЧ.

38. Ключевым моментом в развитии ВПЧ-ассоциированоого рака являются:

Генотип вируса, колличество выявляемых
генотипов, вирусная нагрузка и ее динамика,
персистенция вируса более 12 мес;
Синтез онкобелков (Е2, Е5, Е6,Е7) ВПЧ 16 и 18;
Индукция метаболических механизмов
конверсии эстрадиола в 16-ОН;
Индукция множественных повреждений
хромосомной ДНК в инфицированной клетке,
которая завершает процесс перерождения;
Кофакторы;

39.

40.

Сочетание ВПЧ с HPV 2-го типа ЦМВ
потенциирует развитие инвазивного
рака;

41.

42.

Наличие гонореи в анамнезе связано с
повышением неопластического процесса в
области вульвы;
Хламидии способствуют перерождению
тканей в области шейки;
Трихомонады усиливают диспластические
изменения слизистой оболочки ш/м при
хр.кольпите.

43.

44.

45. Роль имунной системы

Клеточный иммунитет (Т-клеточная имунная
система играет основную роль как в
персистенции ПВИ, так и в их спонтанном
регрессе (в 90% случаев в теч. 6-8 мес);
При острой ПВИ – увеличение содержания
интерферонов;
При персистенции ВПИ отмечается снижение
более, чем в 2 раза индукции интерферонов не
только системной, но и локальной.
Выраженная спонтанная индукция интерферонов
на фоне персистенции ВПЧ м.б. при
дополнительном первичном инфицировании др.
возбудителей (хл.тр и др.)

46. Роль имунной системы

47. Клинические проявления ВПЧ

По клиническому течению
вирусные инфекции бывают:
острые;
хронические;
латентные;
медленные

48. Клинические проявления ВПЧ

При положительном повторном
тестировании на ВПЧ к одному и томуже типу (говорит о персистенции)
женщина относится к группе риска по
развитию дисплазии и малигнизации;
N.B. Персистирование инфекции, а не
вирус, определяет риск развития рака

49. Ассоциации генотипов ВПЧ и процент малигнизации на ш/м при вирусоносительстве

Здоровье женщины 2012 №2

50. Поражение женских половых органов, вызываемые различными типами ВПЧ

51. Диагностика генитальной ВПЧ

Клинический осмотр
По характерной клинической картине
выявляются все виды бородавок, остроконечные
кондиломы.
При наличии аногенитальных бородавок
обязателен осмотр шейки матки,
по показаниям — для исключения
эндоуретральных кондилом — уретроскопия.

52.

Кольпоскопия
Кольпоскопия и биопсия показаны всем женщинам с
цервикальной интраэпителиальной неоплазией класса
II(CIN II) или класса III(CIN III), независимо от
подтверждения у них и наличия ВПЧ-инфекции.
Проводится тест с уксусной кислотой (Acetic Acid Test).
В настоящее время специфическим кольпоскопическим
признаком ПВИ шейки матки считается неравномерное
поглощение йодного раствора Люголя беловатым после
уксуса участком эпителия (в виде йодпозитивных пунктации
и мозаики).
Признаками ПВИ шейки матки могут также быть
оцетобелый эпителий, лейкоплакия, пунктация, белые
выросты и мозаика, атипичная зона трансформации,
жемчужная поверхность после обработки уксусом.

53.

Цитологическое исследование шеечных мазков
Цитологическое исследование шеечных мазков по
Папаникалау (PAP — smear test) выделяет следующие
результаты:
1-й класс — атипические клетки отсутствуют, нормальная
цитологическая картина;
2-й класс — изменение клеточных элементов обусловлено
воспалительным процессом во влагалище и (или) шейке
матки;
3-й класс — имеются единичные клетки с изменениями
соотношения ядра и цитоплазмы, диагноз недостаточно ясен,
требуется повторение цитологического исследования или
необходимо гистологическое исследование биоптированной
ткани для изучения состояния шейки матки;
4-й класс — обнаруживаются отдельные клетки с признаками
злокачественности, а именно с увеличенными ядрами и
базофильной цитоплазмой, неравномерным
распределением хроматина;
5-й класс — в мазке имеются многочисленные атипические
клетки.

54.

Система Папаниколау
Система Bethesda (2001)
I
NILM
Система ЦИН(CIN)
Система ВОЗ
Норма
Атипия
II
ASC-US
ASC-H
Атипия железистого эпителия
Атипия железистого эпителия
Койлоцитоз
Легкая дисплазия
LSIL
CIN I
III
HSIL
CIN II
Умеренная дисплазия
Тяжелая дисплазия
IV
HSIL AIS
CIN III CGIN
Плоскоклеточный рак insitu(CIS)
Аденокарцинома in situ(AIS)
V
Инвазивный рак
Инвазивный рак
Инвазивный рак

55.

Гистологическое исследование;
Папиллома кожи;
Обнаруживается умеренное утолщение
рогового слоя с папиломатозом (не путать
с микропапиломатозом), паракератозом и
акантозом; могут присутствовать фигуры
митоза. В диагностических участках
мальпигиева слоя койлоцитов — больших
эпителиальных клеток с круглыми
гиперхромными ядрами и выраженной
перинуклеарной вакуолизацией;

56. Типирование с помощью ПЦР

Типирование с помощью ПЦР
Метод ПЦР имеет большую диагностическую значимость и позволяет
идентифицировать отдельные типы ВПЧ.
Однако использование этого метода как диагностического критерия для
неопластических процессов шейки матки приводит к значительной
гипердиагностике, так как примерно в 80 % случаев инфицирование
имеет кратковременный характер и заканчивается спонтанным
выздоровлением и элиминацией вируса.
Так, по данным западных независимых лабораторий, результаты ПЦР к
ВПЧ давали ложноположительные или ложноотрицательные результаты
почти в 20 % случаев.
Таким образом, положительный результат при лабораторном
исследовании на ДНК ВПЧ не позволяет в большинстве случаев
прогнозировать развитие цервикального рака.
Однако он имеет большую прогностическую значимость, особенно если
на фоне ВПЧ-инфекции уже имеется картина дисплазии эпителия шейки
матки, и позволяет говорить о степени канцерогенного риска.

57. Digene-тест

Скрининговый тест, принятый во всех странах мира.
Используется для быстрого выявления клинически
значимых концентраций высоконкогенных типов
папилломавируса;
Имеет высокую специфичность и точность диагностики;
Оценка теста производится в комплексе с
цитологическим исследованием шейки матки;
Исследование на заболевания, передающиеся
половым путём;
Так как аногенитальные бородавки в 90 % случаев
ассоциируются с другими урогенитальными
инфекциями, целесообразно проводить исследования
на их наличие методом ПЦР.

58. Лечение папилломавирусной инфекции

Этиологического лечения ВПЧ не существует.
Врачи лечат только последствия действия вируса, то есть удаляют бородавки,
первичные стадии раковых заболеваний (ткани с клеточными изменениями).
Согласно исследованиям Центров по контролю и профилактике заболеваний
США, естественный иммунитет самостоятельно справляется с вирусом в
организме в течение 2 лет в 90 % случаев.

59. Лечение

1. Противовирусные и иммунокорригирующие
препараты (прямые противовирусные, интерфероны и
их индукторы, иммуномодуляторы:
-ациклические нуклеозиды и их производные
(ацикловир, валацикловир, фармцикловир форсканет
и др.) – не эффективны в отношении ПВИ;
2. Интерфероны и их индукторы (лаферон, интрон-А.
роферон-А, альфарекин, виферон, генферон)
[ ИФН- это эндогенно вырабатываемые цитокины,
обладающие противовирусным,
антипролиферативным и иммуномодулирующим
действием благодаря способности усиливать
цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и
стимулировать их способность уничтожать клетки с
измененной антигенной структурой]

60. Лечение(контраверсии)

С 2001 года в литературе появляются данные о
серьезных негативных явлениях, связанных с
применением ИФН при лечении ВПЧ:
-50% пролеченных ВПЧ-инфицированных
пациентов ВПЧ-клетки резистентны к ИНФ
(онкобелок Е7 нейтрализует противовирусную
и противоопухолевую активность ИФН-2альфа
за счет избирательного блокирования
большинства генов, индуцируемых ИФН)
-ИНФ могут ускорять переход из эписомальной
в интрасомальную форму, тем самым
стимулируя озлокачествление процесса,
-низкие дозы ИФН не подавляют, а, наоборот,
могут усиливать транскрипцию генов ВПЧ (ВПЧ
16 и 31 ) увеличилось в 6-ть раз.

61. Лечение:

(Приказ МОЗ №676 от 31.12.2004 при
папилломавирусной инфекции используют
препараты интерферона – (А).

62. Лечение (хирургическое воздействие)

Средствами удаления поражённых тканей могут быть:
хирургическое удаление;
электрокоагуляция;
лазерокоагуляция углекислым или неодимовым лазером;
криодеструкция жидким азотом (аппликационная и
аэрозольная);
химическое прижигание.
Побочным эффектом может быть распространение
вируса на прилегающие ткани, повреждённые в процессе
удаления поражённых участков.
Учитывая тот факт, что мы удаляем следствие, а не причину
– в течении 2-3х лет в 20% случаев мы получим рецидив
(