Апластическая анемия

1.

ФГБОУ ВО Ижевская государственная медицинская академия Минздрава РФ
Кафедра факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии
Апластическая анемия
Заслуженный врач России, доктор медицинских наук,
профессор Е.Н.Никитин
.
г. Ижевск2021

2. Определение

Апластические анемии – это группа
заболеваний и синдромов различного
происхождения, характеризующиеся развитием
аплазии костного мозга, глубокой
панцитопенией, недостаточностью
костномозгового кроветворения при отсутствии
признаков гемобластоза
Распространенность апластических анемий в
странах Европы составляет 2 на 1 млн
населения в год (с колебаниями от 0,6 до 3 и
более)

3.

Апластические состояния могут
сопровождаться аплазией эритроидного
или, что значительно реже, одного
гранулоцитарного ростка (парциальная
аплазия), или двух ростков
(эритроидного и гранулоцитарного), или
всех трёх ростков гемопоэза –
эритроидного, гранулоцитарного и
мегакариоцитарного (панцитопения).

4. Классификация апластических анемий (1)

1. Наследственные апластические анемии (анемия
Фанкони)
2. Приобретённые апластические анемии,
вызванные воздействием различных этиологических
факторов на костномозговое кроветворение:
а) вызванные ионизирующей радиацией (при внешнем
или внутреннем облучении);
б) вызванные химическими факторами: бензол и его
производные, органические растворители, лаки,
краски, клеи, минеральные удобрения, инсектициды
(токсическая апластическая анемия);

5.

Классификация апластических анемий(2)
в) вызванные приёмом больших доз
цитостатических препаратов (миелосан,
циклофосфан и др.) Описаны апластические анемии после
приёма обычных лекарств, которые у большинства людей никаких
изменений крови не вызывают (левомицетин, бутадион,
соединения золота, бутамид, сульфапиридазин, мепробамат,
триметин, аминазин и др.)
г) вызванные инфекционными факторами:
апластическая анемия после острого вирусного
гепатита А или гепатита С, септических состояний, при
генерализованных формах туберкулёза, инфекционном
мононуклеозе и др.)

6.

Классификация апластических анемий(3)
3. Идиопатические формы апластических
анемий (наиболее часто встречаемые), при
которых при самом тщательном обследовании не
удаётся выявить причину болезни
За последние годы количество выявленных факторов,
вызывающих подавление кроветворения, постоянно
возрастает, что приводит к уменьшению группы
идиопатических апластических анемий;
Это обстоятельство весьма существенно с точки зрения
прогноза и терапии этих анемий, так как устранение
этилогического фактора приводит к ремиссии или к полному
излечению больного.

7. Патогенез (1)

Патогенез точно не изучен.
Принципиально возможны следующие
механизмы апластической анемии:
1) уменьшение количества стволовых клеток
или их внутренний дефект;
2) нарушения микроокружения, приводящие к
изменению стволовых клеток;
3) внешние гуморальные или клеточные
воздействия, в основном, иммунные,
нарушающие нормальную функцию
стволовой клетки

8.

Патогенез (2)
Установлено, что при воздействии ионизирующей
радиации происходит гибель стволовых клеток;
Цитостатики (миелосан и др.) влияют на уровне или
стволовой клетки, или стромальных колониеобразующих
клеток-предшественников, угнетая их;
При вирусной аплазии патоген действует либо на саму
стволовую клетку, либо существует гетероиммунный
механизм развития аплазии (антитела против вируса,
фиксированного на стволовой клетке, вызывают гибель
этой стволовой клетки);
До конца не изучен вопрос, какой из указанных
механизмов срабатывает при воздействии лекарств;
Известна наследственная предрасположенность при
левомицетиновой аплазии, а также случаи семейной аплазии при
приёме препаратов золота.
При идиопатической форме апластической анемии
могут играть роль все 3 механизма аплазии.

9.

Патогенез (3)
In vitro получено, что при АА уменьшается количество колониеобразующих
клеток как в красном костном мозге, так и в периферической крови. Эти данные
говорят о подавлении стволовой кроветворной клетки;
В пользу подавления стволовой клетки при АА свидетельствует
эффективность трансплантации костного мозга от однояйцевых близнецов, а
также братьев и сестёр, совместимых по системе HLA;
Из 30 больных приживление костного мозга после трансплантации и
восстановление кроветворения отмечено у 29. Следовательно, только в 1
случае можно предполагать нарушение микроокружения (Storb с соавт.,1980);
В настоящее время считают, что большинство
апластических анемий имеет иммунный патогенез
Много работ посвящено воздействию различных популяций иммунных
лимфоцитов на стволовую клетку. Лимфоциты больных апластической
анемией тормозят образование эритроидных колоний при культивировании
донорского костного мозга;
Об иммунной природе апластической анемии у ряда больных свидетельствует
отсутствие приживления трансплантированного костного мозга от
однояйцевого близнеца без предварительной иммунодепресии.

10. Клиническая картина АА (1)

Клиника идиопатической апластической анемии
может быть разной;
Течение заболевания: а) острое
б) хроническое;
Иногда болезнь начинается остро и очень быстро
прогрессирует, почти не поддаётся никакой терапии
и за несколько недель или месяцев приводит к
смерти;
Чаще она начинается исподволь, больной
адаптируется к анемии и обращается к врачу уже
тогда, когда выраженность панцитопении
значительная;
При хроническом течении болезнь протекает с
периодами обострения и ремиссии и тянется
несколько лет при нерезко выраженном угнетении
кроветворения.

11.

Клиническая картина АА (2)
Клиническая картина складывается из анемии
различной глубины, тромбоцитопении с
геморрагическим синдромом (кровоподтёки, петехии
на коже, носовые, десневые, маточные кровотечения,
гематомы на местах инъекций);
Типичными осложнениями у этих больных являются
кровоизлияние в мозг и кровотечения из желудочнокишечного тракта;
Анемия у больных связана как с нарушением
образования эритроцитов, так и с кровотечениями;

12.

Клиническая картина АА (3)
Выраженная гранулоцитопения приводит к появлению
изъязвлений и участков некроза слизистой оболочки
ротовой полости, прямой кишки и женских половых
органов;
Возникают инфекционно-воспалительные процессы
дыхательных путей и лёгких (бронхит, пневмония), кожи
(абсцесс, панариций), уха, горла и носа (отит, ангина),
мочевыделительных органов (цистит). Возможен сепсис;
Анемия всегда является более благоприятным
признаком заболевания, чем тромбоцитопения с
некротическими и инфекционными осложнениями;
В типичных случаях заболевания печень и селезёнка не
увеличены;
Увеличение селезёнки может быть из-за
посттрансфузионного гемосидероза, а увеличение
печени из-за недостаточного кровообращения при
выраженной анемии.

13.

Клиническая картина АА (4)
В случае острого поражения костного мозга
(например, медикаментозного характера)
обычно превалируют признаки поражения
тромбоцитов и гранулоцитов, а анемия
развивается позже.
При хроническом течении вначале возникает
анемия, а затем присоединяются
тромбоцитопения и гранулоцитопения.
Чаще заболевание носит прогрессирующий
характер с постепенным подавлением трёх
ростков. Только в некоторых случаях
устранение этиологического фактора
приводит к излечению.

14.

Геморрагический синдром (1)
Наиболее часто наблюдается
склонность к кровоизлияниям в
кожу и слизистые
оболочки
(петехии, экхимозы)

15.

Геморрагический синдром (2)
носовые, десневые кровотечения
кровоизлияния в сетчатку глаз

16.

Тромбоцитопении.
Геморрагический синдром (3)
полименорея,
меноррагии
(иногда профузные)
кровотечения во время
беременности и родов

17. Геморрагический синдром (4)

желудочно-кишечные
кровотечения возникают либо
вследствие сопутствующих
заболеваний ( язвенной
болезни, эрозивного гастрита
и др.), либо из-за приема
ульцерогенных препаратов
( аспирина и других НПВС)
или антикоагулянтов.
Особенность таких
кровотечений состоит в том,
что они длительно протекают
субклинически, проявляясь
лишь прогрессирующей
анемизацией больных
Кровоизлияния в головной и
спинной мозг

18. Картина периферической крови (1)

В типичных случаях апластическая анемия
протекает с выраженной панцитопенией;
Анемия нормохромная, макроцитарная,
может быть гиперхромной. Гемоглобин
снижен до 20-30 г/л, эритроциты – до
1x1012/л;
Содержание ретикулоцитов колеблется от 0
до 0,4-0,5 %;
Анизо- и пойкилоцитоз незначительно
выражены;
СОЭ увеличивается у большинства больных
до 30-50 мм/час.

19.

КАРТИНА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ (2)
Тромбоцитопения выражена до
30 x109/л и
менее. Прямой зависимости между количеством
тромбоцитов и степенью выраженности
геморрагического синдрома нет: нередко
кровоточивость наблюдается при уровне тромбоцитов
50-70 x109/л и отсутствует при уровне тромбоцитов
ниже критического, т.е. 30-10 x109/л;
Лейкопения от 4x109/л до 0,6-0,4 и даже 0,2X109/л;
В лейкоцитарной формуле относительный
лимфоцитоз, абсолютная моноцитопения и
гранулоцитопения за счёт нейтрофилов.

20. Картина красного костного мозга

Уменьшается число миелокариоцитов (клеточность, норма 50-250 х
109/л);
Чаще наблюдается апластический тип кроветворения,
характеризующийся угнетением эритроидного, гранулоцитарного и
мегакариоцитарного ростков при увеличении лимфоцитов,
плазмоцитов, тучных клеток. Мегакариоциты могут полностью
отсутствовать;
Иногда бывает раздражение красного ростка, что свидетельствует о
наличии отдельных островков псевдогиперплазии красного костного
мозга, характерной для начальной стадии аплазии;
В костном мозге резко увеличивается количество железа,
расположенного как в эритрокариоцитах, так и внеклеточно;
Если болезнь протекает хронически, то возникает картина полной
аплазии («пустого» костного мозга) с явлениями миелофиброза и
наличием в красном костном мозге единичных лимфоцитарных
элементов и тканевых базофилов.

21.

Трепанобиопсия крыла подвздошной кости
В одних случаях бывает полное исчезновение костномозговых
элементов, в других – наблюдаются небольшие очаги кроветворения на
фоне значительного опустошения костного мозга (М.Г. Абрамов)

22. Диагностика апластической анемии

Основные диагностические критерии :
Трехростковая цитопения (панцитопения): нормохромнонормоцитарная (реже гиперхромная) анемия (Hb<110 г/л),
гранулоцитопения - <2,0х109/л, тромбоцитопения <100х109/л
отсутствие признаков регенерации (ретикулоцитоза в периферической
крови);
тромбоцитопения с признаками геморрагического синдрома;
лейкопения с гранулоцитопенией и относительным лимфоцитозом при
отсутствии в лейкоцитарной формуле молодых форм нейтрофилов
(миелобластов, промиелоцитов);
Снижение клеточности и отсутствие мегакариоцитов в
миелограмме пунктата костного мозга;
Аплазия костного мозга в биоптате подвздошной кости
(замещение деятельного костного мозга жиром) Если при
трепанобиопсии обнаруживается нормальное соотношение между
кроветворной тканью и жиром или имеется гиперплазия, то диагноз
«апластическая анемия» отпадает.
Отсутствие спленомегалии и лимфаденопатии
периферических лимфоузлов;
Наличие в анамнезе больного одного из факторов,
обладающих угнетающим воздействием на кроветворение
Нормальный кариотип клеток костного мозга.

23. Критерии тяжести апластической анемии

•Нетяжелая апластическая анемия – гранулоцитопения (нейтропения) –
более 0,5х109/л;
•Тяжелая апластическая анемия – гранулоцитопения – менее 0,5х109/л,
тромбоцитопения – < 20х109/л;
•Сверхтяжелая
(очень
тяжелая)
апластическая
анемия
–
гранулоцитопения – менее 0,2 х109/л;
ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ (АА):
1. АА без ПНГ – клона
2. АА с ПНГ – клоном
3. АА с синдромом ПНГ
внутрисосудистого гемолиза).
(субклинические
признаки

24. Критерии тяжести апластической анемии

• Нетяжелая апластическая анемия – концентрация Hb < 110,0 г/л,
гематокрит < 38%, гранулоцитопения (нейтропения) – 2,5–0,5х109/л,
тромбоцитопения – 100-20 х109/л;
• Тяжелая апластическая анемия – Hb - 50 – 89 г/л, гранулоцитопения –
< 0,5х109/л, тромбоцитопения – < 20х109/л, ретикулоциты – менее 1,0% (после
коррекции на нормальный показатель гематокрита);
• Сверхтяжелая (очень тяжелая) апластическая анемия – Hb < 50 г/л,
гранулоцитопения – <0,2 х109/л, тромбоцитопения – < 10х109/л, ретикулоциты
– менее 0,5% (после коррекции).
Коррекция количества ретикулоцитов (Camitta, 1975 г.)
А=Рет x Ht /40
или
A=Рет x Эр / 5
A – количество ретикулоцитов после коррекции (%);
Рет – содержание ретикулоцитов (%);
Ht – гематокрит (%);
Эр – число эритроцитов (х1012/л).

25. Дифференциальная диагностика

Выявление панцитопении в периферической
крови служит показанием для стернальной
пункции для исключения гемобластоза и В12дефицитной анемии;
Периферическая форма аутоиммунной
панцитопении;
Болезнь Маркиафава – Микели;
Опухоль – метастатическое замещение
костного мозга опухолевым процессом

26. Лечение апластической анемии

Задачи:
Отмена лекарств и устранение других факторов, оказывающих
угнетающее действие на гемопоэз;
Терапия основного заболевания, осложнившегося аплазией;
Восстановление показателей периферической крови;
Борьба с инфекционными и некротическими осложнениями,
геморрагическим синдромом;
Поддерживающее лечение.
РЕЖИМ. Для уточнения этиологии анемии, купирования изменений
периферической крови и осложнений во время обострения –
госпитализация в гематологический стационар.
ДИЕТА. Стол №5 или №15. Пища, богатая белками, витаминами и
микроэлементами (мясо и мясные продукты, печень, почки, овощи
и фрукты).

27. Основные принципы современной терапии апластической анемии:

1. Аллогенная (от братьев и сестер больного, совместимых по системе HLA) или
сингенная (от однояйцевых близнецов) трансплантация костного мозга. Этот
метод радикального лечения имеет весьма ограниченное применение (тяжелая
форма заболевания, молодой возраст-моложе 40 лет, наличие гистосовместимого
донора костного мозга, короткий гемотрансфузионный анамнез)
2. Терапия выбора – программная комбинированная
иммуносупрессивная терапия (ИСТ), включающая 2 основных
препарата: антилимфоцитарный (АЛГ) или антитимоцитарный (АТГ)
глобулин и циклоспорин А
3. Поддерживающее лечение: адекватная и интенсивная заместительная
терапия компонентами крови: при глубокой анемии – эритроцитная масса, отмытые
эритроциты, при выраженном геморрагическом синдроме – монодонорский
тромбоконцентрат, свежезамороженная плазма. Эритроциты подбирают по
непрямой пробе Кумбса. Лечение и профилактика инфекционных осложнений
антибиотиками (цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы и
др.) в сочетании с противогрибковыми препаратами (дифлюкан, низорал и др.);
4. Спленэктомия в программе ИСТ - как альтернативный АТГ или АЛГ
метод лечения при нетяжелой, реже - тяжелой апластической анемии

28.

Программная комбинированная
иммуносупрессивная терапия (ИСТ) апластической
анемии (1)
Терапия выбора, включающая несколько этапов лечения:
Первый этап: ежедневно в течение 5 дней антилимфоцитарный или антитимоцитарный глобулин (АЛГ/АТГ)
в дозе 20 мг/кг на 1200 мл физраствора в/в капельно в течение
12 часов. Лечение - в асептических условиях одноместной
палаты. В случаях непереносимости АЛГ/АТГ, его отсутствия, а
также при нетяжелой апластической анемии лечение может
быть начато со спленэктомии (СЭ).
Через 2 - 3 недели от начала курса АЛГ/АТГ (после купирования
симптомов сывороточной болезни) или после СЭ начинается
лечение циклоспорином А (ЦСА) в стартовой дозе 10 мг/кг/сут. В
дальнейшем доза ЦСА корригируется и составляет на
протяжении курса лечения не менее 12 месяцев в пределах 4-5
мг/кг /сут.

29.

Программная комбинированная иммуносупрессивная
терапия (ИСТ) апластической анемии (2)
Второй этап: Через 3-6 месяцев от начала ИСТ при отсутствии
положительной клинико-гематологической динамики в
программу лечения включается СЭ или второй курс терапии
АЛГ/АТГ( на фоне продолжающейся терапии циклоспорином).
Если на 1-ом этапе была осуществлена СЭ, то через 3 месяца
после операции проводится 1-ый курс терапии АЛГ/АТГ.
Третий этап: через 6 – 12 месяцев от начала ИСТ при
рефрактерном течении апластической анемии и
сохраняющейся зависимости больного от трансфузий
донорских эритроцитов и тромбоцитов проводится третий
курс терапии АЛГ/АТГ или СЭ, если оно не было
выполнено на предшествующих этапах лечения. В случае
начала программы лечения со СЭ проводится второй
курс терапии АЛГ/АТГ.
Курс лечения ЦСА продолжается 18-24 месяца и более у
больных рефрактерной апластической анемией.

30.

Поддерживающее лечение АА
Адекватная и интенсивная заместительная терапия компонентами
крови: при глубокой анемии – эритроцитарная масса, отмытые
эритроциты, при выраженном геморагическом синдроме –
тромбоконцентрант, полученный от одного донора,
свежезамороженная плазма, а также дицинон. При трансфузионной
реакции – эритроциты подбирают по непрямой пробе Кумбса;
Лечение и профилактика инфекционных осложнений
антибиотиками широкого спектра действия (ампициллин,
цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы и др.)
в сочетании с противогрибковыми препаратами (дифлюкан, низорал и
др.);
Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.)
применяются только во время курса лечения АЛГ/АТГ с целью
профилактики развития сывороточной болезни. С этой же целью
используются антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен,
супрастин и др.);
Плазмаферез – в тяжелых случаях сывороточной болезни, а также
для купирования геморрагического синдрома при рефрактерности к
трансфузиям донорских тромбоцитов.

31. Прогноз при апластической анемии

5 летняя выживаемость больных с тяжёлой апластической
анемией при трансплантации костного мозга составляет
72% (Европейская рабочая группа по изучению ТКМ и АА);
Положительный ответ на программное лечение,
включающее АТГ/АЛГ, ЦСА, СЭ получен у 58%
больных тяжелей АА, а общая 5-ти летняя
выживаемость составила 70% (ГНЦ РАМН, 2008);
Большое количество жира в костном мозге не говорит о
необратимости процесса. Иногда и у таких больных наступает
полная ремиссия и полная репарация костномозгового
кроветворения;
Прогноз лучше при увеличении содержания ретикулоцитов,
нормальном соотношении между фракциями в костном мозге,
хотя бы небольшом количестве мегакариоцитов и некотором
эффекте от преднизолона. В этих случаях помогает и одна
спленомегалия.

32. Исходы при апластической анемии

У ряда больных апластическая анемия становится
началом острого лейкоза. Признаки гемобластоза
выявляются лишь через несколько лет от начала
болезни.
Идиопатическая гемолитическая анемия с
внутрисосудистым гемолизом (с тепловыми
гемолизинами), напоминающая по течению болезнь
Маркиафава-Микели.

33. Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони)

Болезнь описал Фанкони в 1927 г. у
троих детей в одной семье.
Наследование болезни аутосомнорецессивное, проявляется у гомозигот.
Анемия может обнаруживаться с
рождения, но чаще с 5 лет
Патогенез: дефект в стволовой клетке.

34. Клиническая картина

Редко проявляется при рождении. Первые признаки
чаще появляются в возрасте 4-10 лет. Чаще болеют
мальчики
Изменения крови напоминают наблюдаемые при
идиопатической форме апластической анемии, но часто
меньше выражены, особенно это касается
тромбоцитарного ростка.
Анемия проявляется постепенно. Типично значительное
увеличение фетального гемоглобина.
Иногда первыми симптомами бывают кровотечения и
кровоподтёки, петехии.
Возникает повышенная склонность к инфекциям.
Печень и селезёнка не увеличены.
Лимфаденопатия может обнаруживаться вследствие
присоединившейся инфекции.
У 50% детей повышено содержание в моче
аминокислот, особенно пролина.

35. Аномалии развития

ненормальная пигментация;
низкорослость; маленькая голова;
уродства скелета (отсутствие или укорочение
большого пальца рук, редукция центров оссификации
в запястье, аплазия или гипоплазия лучевой кости,
врождённый вывих бедра, косолапость);
птоз, нистагм, глухота, умственная отсталость;
поражения половых органов (гипогенитализм,
крипторхизм, гипоспадия);
почечные уродства (аплазия почек, удвоение
лоханок или мочеточника, подковообразная почка,
поликистоз почек);
врождённые пороки сердца.

36.

Исходы, прогноз анемии Фанкони
У детей с анемией Фанкони, повышена склонность к
заболеванию острым лейкозом. Из 66 человек 5 детей
заболели острым лейкозом (7,5%).
Есть изменения хромосом в миелоидных, лимфоидных
клетках и фибробластах.
У больных установлен дефект в системе репарации ДНК
в фибробластах. Возможно, с этим связано лёгкое
повреждение хромосом при этой болезни под влиянием
УФО, малых доз цитостатиков.
Предполагают, что эта повреждаемость и
мутабельность ДНК приводит как к развитию аплазии,
так и лёгкому возникновению у этих больных острого
лейкоза.

37.

Спасибо за внимание