Противогистаминные препараты

1. Противогистаминные препараты

Лекция № 4
1

2.

Противогистаминные препараты
– группа лекарственных средств,
осуществляющих
конкурентную
блокаду рецепторов гистамина в
организме,
что
приводит
к
торможению
опосредуемых
им
эффектов.
Гистамин – 4 аминоэтилимидазол является биогенным амином,
который образуется в организме из
аминокислоты.
2

3.

N
CO2
обычных
условиях
NH
NH
В
CH2-CH2-NH2
N
CH2-CH-COOH
NH2
в
организме
гистамин находится в связанном состоянии.
При патологических процессах (анафилактический шок, ожоги, обморожения и др.), а
также
при
поступлении
в
организм
некоторых химических веществ количество
свободного гистамина увеличивается.
3

4.

В организме существуют три подгруппы
специфических
гистаминовых
рецепторов:
Н1-, Н2- и Н3- рецепторы.
Возбуждение Н1-рецепторов вызывает
спастическое
сокращение
гладких
мышц
бронхов и кишечника.
При
возбуждении
усиливается
секреция
регулируется тонус
Н2-рецепторов
желудочного
–
сока,
гладких мышц матки,
кишечника.
4

5.

Н1- и Н2-рецепторы играют роль в развитии
аллергических и иммунных реакций.
Гистамин вызывает расширение капилляров, увеличение их проницаемости и отёк
окружающих тканей, снижение артериального
давления.
Гистамина дигидрохлорид,
Histamini dihydrochloridum
CH 2-CH 2-NH 2
N
NH
. 2 H Cl
5

6.

Получают
путём
бактериального
расщепления гистидина или путём синтеза.
Гистамина
гигроскопичное
дигидрохлорид
–
белое
кристаллическое
вещество.
Легко растворим в воде, умеренно – в этаноле,
практически нерастворим в эфире и ацетоне.
Подлинность:
1.
Температура
плавления
пикролоната
гистамина ( t плавл. 2500С):
6

7.

CH 3
O2N
CH 2 - CH 2 - NH 2
N
O
.
N
H
N
N
NO2
2. Образование азокрасителя с диазотированной
сульфаниловой кислотой - красное окрашивание:
+
N
N
CH 2-CH 2
N
. Cl
+
NH
SO3Na
CH 2-CH 2
N
NH 2
N
HO3S
N
NH
NH 2
7

8.

3. Нингидриновая проба
C2H4 - NH2
N
O
+
O
O
O
t
N
N
O
O
ONH4
фиолет. окраш.
Количественное определение:
1. Алкалиметрия (в среде хлороформа)
N
CH 2 - CH 2 - NH 2
N
H
. H Cl
CHCl3
+ NaOH
CH 2 - CH 2 - NH 2
N
т/ф
N
H
+ NaCl + H 2O
8

9.

2. Обратный аргентометрический метод
CH2-CH2
N
NH
NH2
N
. 2H Cl + 2 AgNO3
NH
CH2-CH2
+ 2 HNO3 + 2 AgCl
NH2
AgNO3 + NH4SCN → AgSCN + NH4NO3
3NH4SCN + FeNH4(SO4)2 → 2(NH4)2SO4+ Fe(SCN)3
Применение:
бронхиальной
при полиартритах, мигрени, ревматизме,
астме.
Вводят
только
подкожно
и
внутримышечно по 0,1-0,5 мг 1% раствора.
Хранение: в защищенном от света месте в плотно
укупоренной таре.
9

10.

Антигистаминные
предупреждения
Основными
препараты.
Для
аллергических
являются
лечения
и
заболеваний.
вещества-блокаторы
Н1-
рецепторов и Н2-рецепторов.
С 1950 г. было создано значительное количество
противогистаминных средств и изучен механизм их
действия.
Антигистаминные препараты были синтезированы в
ряду различных групп азотсодержащих органических
соединений.
10

11.

ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИЛЕНДИАМИНА И
ДИМЕТИЛАМИНАЭТАНОЛА
Дифенгидрамина гидрохлорид (МНН)
Димедрол
CH O
CH2 CH2 N
CH3
CH3
* HCl
простой эфир бензгидрола и диметиламиноэтанола
Белый кристаллический порошок, очень легко растворим
в воде (1:1), легко в этаноле (1:2) и хлороформе.
11

12.

Подлинность
Физико-химические характеристики
1. ИК-спектр
2. УФ-спектр 0,05% в спирте
мах 253, 258, 264 нм
min 244, 255, 263 нм
12

13.

3. Температура плавления 167-172˚С
4. ТСХ – одно пятно
Химические свойства
1. Простая эфирная связь - с концентрированной
серной кислотой. При смачивании порошка появляется
ярко-желтое окрашивание, переходящее в коричневокрасное (соль оксония)
димедрол
H2 SO4
2
+
CH O CH2
H CH3 N
CH3
SO4
CH3
2
13

14.

2. Третичная аминогруппа - реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами.
3. Алифатическая амино-группа - с раствором
нингидрина – желто-коричневое окрашивание.
4.
Реакция
бензгидрол,
гидролиза
для
с
которого
кислотами
–
определяют
температуру плавления.
14

15.

5. Со специальными реактивами (реакции окисления):
H 2SO4 k.
жёлтое
(H 2SO4 + HNO3) k.
Димедрол
р-в Эрдмана
CH 2O + H 2SO4 k
р-в Марки
(H 2SO4 k. + MoO2)
р-в Фреде
оранжевое
красно-фиолетовое
оранжевое
(NH 4)2Mo7O24
t
красное
коричн.
жёлтое t
красное
15

16.

Посторонние примеси
димедрол
HO CH2 CH2 N
CH
OH
бензгидрол 1%
[О]
CH3
CH3
диметиламиноэтанол 0,2%
УФсвет
нингидрин
C
бензофенон 0,5%
O
16

17.

Количественный анализ
1. неводное титрование в среде уксусного ангидрида,
титрант – НСlO4, индикатор - кристаллический
фиолетовый
R
N
+
H
CH3
H 3C
Cl
CH3 *
+H
+ CH3COCl +
HCl O4
+
C
3
C
C
O
R
O
N
H
O
+
CH3
CH3
+
CH3COO
Cl O4
CH3COOH
+
+
CH3COOH2
ацетоний
R
N
H
+
CH3
CH3
CH3COO
+ Cl O4
R
N
CH3
HClO4
CH3 *
перхлорат димедрола
+
CH3COOH2
2 CH3COOH
17

18.

2. экстракционное титрование
(USP), в
хлороформа, индикатор - диметиловый желтый
R
N
H
+
CH3
CH3
* CH3 CH2
среде
SO3
11
3. УФ-спектрофотометрия λ – 257 нм
растворы, таблетки,
тест растворение,
тест однородность дозирования
4. по хлорид-иону - аргентометрия по Фаянсу и по
Фольгарду
18

19.

Применение:
антигистаминное средство
с выраженным
снотворным эффектом, таблетки по
0,05
г;
растворы
для
инъекций
0,02 и
1%;
суппозитории по 0,02 г
Хранение:
в защищенном от влаги и света месте, т.к.
может подвергаться гидролизу и окислению.
19

20.

Хлоропирамин (МНН)
Супрастин
аминопиридин
N
CH3
N CH2 CH2 N
CH2
п-хлорбензил
* HCl
CH3
диметиламиноэтил
Cl
Диметиламиноэтил-п-хлорбензил
-аминопиридина гидрохлорид
20

21.

Белый кристаллический порошок, растворим в воде.
Подлинность
1. УФ-спектр
а) в воде мах 243 и 305 нм
б) в НСl мах 235 и 313 нм
min 258 нм
2.ТСХ с СО
3. Основные свойства:
OH
[супрастин-основание]
*
O2 N
NO2
NO2
желтое окрашивание хлороформа
21

22.

3. Осадки со многими осадительными реактивами.
4. Сl- ион с нитратом серебра → белый осадок.
Примеси (не более 2%):
Метод - ТСХ
проявитель (KBiI4)
пары I2 или реактив Драгендорфа
Количественный анализ
1. метод Къельдаля
2. экстракционное титрование
титрант - лаурилсульфат натрия,
среда - хлороформ,
индикатор – диметиловый желтый в смеси с
метиленовым синим
22

23.

3. Спектрофотометрия λ – 243 нм – в воде,
тест растворения
табл. λ – 313 нм в HCl
4. неводное титрование
среда-ЛУК,
титрант - HClO4,
индикатор - кристаллический фиолетовый
23

24.

Применяется как антигистаминное средство,
блокирует
сонливость.
Н1-рецепторы,
Назначают
при
вызывает
аллергии
и
бронхиальной астме. табл. 0,025 г.
раствор для инъекций 0,2%.
Хранение:
при
комнатной
температуре,
в
защищенном от света месте.
24

25.

Вторая группа антигистаминных препаратов блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов противоязвенные средства.
Ранитидина гидрохлорид
Ranitidine hydrochloridum, Зантак
2
фуранил
1
O2N CH C NH CH2 CH2 S CH2
NH
CH3
N-метил,2-нитро1,1-этилендиамин
этилтио
O
CH2
N
H3C
* HCl
CH3
диметиламинометил
25

26.

Фамотидин
Famotidine, (гастроседин)
тиазол
сульфамид
H2N
S
O
тиоэтил
C
O NH2
CH2 CH2
S CH2
NH2
N
S
N
C
Диаминометилен
амино
NH2
26

27.

Физические свойства:
Ранитидин – тонкий белый порошок, чувствителен к
действию света и влаги. Растворим в воде, умеренно - в
этаноле.
Фамотидин
–
белый
или
желтовато-белый
кристаллический порошок, чувствителен к свету. Очень
легко растворим в воде, практически не растворим в в
органических растворителях .
Подлинность:
Идентификацию проводят, используя физико-химические
характеристики.
1. ИК-спектр в сравнении со спектром СО
2. УФ-спектр Ранитидина в метаноле мах при 324 нм
в воде мах при 229 и 315 нм
Фамотидин в фосфорном буферном
растворе: мах при 265 нм
27

28.

3. ТСХ
4. Температура плавления (ранитидина)
5. Химические свойства:
• основные свойства – осадки с осадитель-
ными (общеалкалоидными) реактивами
• ранитидин - по хлорид-иону.
28

29.

Количественный анализ.
1. Неводное титрование
2. Алкалиметрия (точку конца титрования
определяют потенциометрически).
3. ВЭЖХ
Ранитидин чувствителен к свету и влаге.
Хранить в плотно закупоренной таре, без
доступа света , тепла и влаги.
При работе с ранитидином рекомендуется
одевать респиратор, перчатки и защитные
очки, чтобы избежать контакта с глазами,
кожей и слизистой.
29

30.

Применение
Препараты
новые
способны
Н2-рецепторы,
блокировать
снижая
тем
гистами-
самым
секрецию соляной кислоты, в связи с чем
применяются как противоязвенные средства.
Ранитидин таблетки по 0,15 г.
Раствор для инъекций 2%.
Фамотидин таблетки по 0,02 и 0,04 г.
порошок в ампулах по 0,02 г для инъекций.
30

31.

Производные триазола
Триазолы – пятичленные гетероциклы,
содержащие три атома азота.
N
N
N
NH
1,2,3-триазол
N
NH
1,3,4-триазол
Триазолы - слабые основания, плохо вступают
в реакции электрофильного замещения,
устойчивы к действию окислителей.
31

32.

Флуконазол, Flukonazole,
Дифлюкан, Diflucan
OH
N CH 2-C-CH 2 N
N
F
N
N
N
F
Белый кристаллический порошок, практически
нерастворим в воде, мало - в спирте.
32

33.

Подлинность:
Идентификацию проводят, используя физикохимические характеристики.
1.ИК-спектр в сравнение со спектром СО
2.УФ-спектры в метаноле в области 220-340 нм.
Химические свойства:
1. Фторид-ионы после спекания со смесью Na2CO3 и
NaNO2. Раствор после выщелачивания водой должен
давать белый осадок с раствором CaCl2:
2NaF + CaCl2 → CaF2↓ +2NaCl
или обесцвечивать раствор железа тиоционата
Fe(NCS)3 + 6NaF → Na[FeF6] + 3NaNCS
33

34.

Количественный анализ
1. неводное титрование:
среда безводная уксусная кислота,
титрант – хлорная кислота (HClO4),
конец титрования – потенциометрически.
2. ВЭЖХ
По механизму действия близок к клотримазолу.
Противогрибковое
средство
при
кандидозах
и
криптококкозе у больных с ослабленным иммунитетом
(в т. ч. при пересадке органов у больных СПИДом).
капсулы по 0,05; 0,1; 0,15, 0,2 г;
таблетки по 0,2 г;
в порошке во флаконах для приготовления суспензии;
0,2 % раствор для инфузий по 50, 100,200 мл.
34

35.

Производное имидазолила
Фенитоин, Phenitoin,
Дифенин
O
H
N
C
C
N
H
+ NaHCO 3
O
Выпускается в смеси с натрия гидрокарбонатом (85:15).
35

36.

Белый
кристаллический
практически нерастворим в
порошок
без
запаха,
воде, очень мало – в
этаноле и хлороформе.
Подлинность:
1) ИК-спектры
2) УФ-спектры
3) Температура плавления (с разложением)
4) к водному раствору добавляют кислоту
хлористоводородную разведенную – выделяются
пузырьки СО2 , выпадет белый осадок, его
экстрагируют эфиром, выпаривают досуха,
определяют температуру плавления основания ЛС.
36

37.

5. В метанольном растворе ЛС с раствором Co(NO3)2 в
присутствии пиперидина – фиолетовое окрашивание, с
CuSO4 –голубое.
Количественное определение
1. Основание ЛС извлекают ацетоном, прибавляют воду,
титруют NaOH, индикатор – тимолфталеин:
O
HO
H
N
C
C
N
H
N
C
C
O
N
H
+
NaOH
O
NaO
N
C
C
N
H
+ H2 O
O
37

38.

2. Гравиметрический метод
3. Неводное титрование (как слабая кислота),
среда – диметилформамид,
титрант – раствор метилата натрия,
индикатор – тимоловый синий.
Противосудорожное - без выраженного седативного и
снотворного действия, антиаритмическое средство.
Применение: при лечении эпилепсии, судорожных
припадках, сердечной аритмии.
таблетки по 0,117 г;
1% раствор для инъекций в ампулах.
38

39.

Производные пиперидина
Пиперидин – насыщенный шестичленный
гетероцикл с атомом азота
N
H
Сильное основание, легко окисляется
различными окислителями.
39

40.

Лекарственные средства производные
пиперидина
ЦИКЛОДОЛ
Тригексифенидила гидрохлорид (МНН)
N
3
CH2
2
CH2
1
C
OH
1 фенил -1 – циклогексил – 3 – (N – пиперидина) –
пропанола – 1 гидрохлорид
40

41.

Белый
мелкокристаллический
порошок,
без
запаха. Мало растворим в воде, растворим - в спирте .
Подлинность
1.УФ – спектр в воде
λmax – 251, 257, 263 нм
λmin – 253, 261 нм
2. ГЖХ
3. с пикриновой кислотой → жёлтый осадок
4. по хлорид-иону
5. с осадительными реактивами (солью Рейнеке
(NH4[Cr(NH3)2(NCS)4]), ) – светло-розовый осадок
6. С реактивом Майера – белый осадок, с реактивом
Фреде – розово-красный.
41

42.

Количественный анализ
1. Неводное титрование слабых оснований в
присутствии ацетата ртути (II)
2. Фотометрия табл. λ – 415 нм
однородность дозирования
Применение
Циклодол - холинолитическое средство
Используют
болезни
для
лечения
Паркинсона,
паркинсонизма,
спастических
парал-
личей . Выпускают таблетки по 0,001 и 0,002г.
42

43.

Кетотифен (задитен)
Кетотифен гидрогенфумарат (МНН)
3
O
4
S
2
тиофен
5
1
циклогептанон
4
3
фумаровая к-та
CH
1 метил, 4 пиперилидин
2
1
CH
COOH
COOH
N
CH3
43

44.

Кларитин
Лоратадин (МНН)
4
2
пиридин
Cl
хлорбензол
5
1
N
4
циклогептан
3
2
1
O
N
C
OC2H5
этиловый эфир 1 - пипе-
ридинкарбоновой кислоты
Белые или слегка желтовато-белые кристаллические
порошки почти без запаха, практически нерастворимы в воде
и растворимы в этаноле.
44

45.

Подлинность кетотифена
1. УФ – спектр,
max 298 нм
2. ТСХ с ГСО,
Посторонние примеси
ТСХ
N – окси кетотифена
Примесь
Проявитель:
а) реактив Драгендорфа KBiJ4
б) изатин
O
S
S
+
O
N
H
O NH
розовое окраш
Количественный анализ
Спектрофотометрия
45

46.

Кларитин
Подлинность
1) Спектрофотометрия
2) ВЭЖХ
3)ТСХ, проявитель УФ – свет
Примеси
ВЭЖХ
Количественный анализ
1) ВЭЖХ (однородность дозирования)
внутренний стандарт – метилтестостерон
2) Спектрофотометрия
Max 280 нм, 0,1 М раствор HCl (тест
растворения)
46

47.

Применение:
Кетотифен и лоратадин оказывают противогистаминное и седативное действие.
Лоратадин – противозудное и противоэксудативное средство.
Их назначают при аллергических ринитах,
конъюнктивитах, крапивнице, сенной лихорадке.
Выпускают:
таблетки кетотифена по 0,001 г.
таблетки кларитина по 0,01 г.
Хранение:
в плотно укупоренной таре, защищая от влажности и
света.
47

48.

ИМОДИУМ
Лоперамида гидрохлорид (МНН)
Cl
4 -гидрокси
пиперидин
OH
4
3
1
N
2
4
CH2
3
CH2
CH3
C
2
1C
O
N
CH3
бутирамид (амид масляной кислоты)
48

49.

Белый или желтоватый порошок, мало
растворим в воде, растворим в этаноле и
хлороформе
Подлинность
1)ИК – спектр
2)УФ – спектр
1.в изопропаноле
2.в воде
λmax 253, 259, 265 нм
λmin 255, 262 нм
Примеси
1. ТСХ
2. ВЭЖХ
пары J2
49

50.

Количественный анализ
1) метод сжигания в кислороде
поглощ. смесь 0,01М NaOH + H2O2
меркуриметрия с дифенилкарбазоном.
2) экстракционная фотометрия с
использованием метилового оранжевого
+
+
R
SO3Na
+ R1
NHCl
R
SO3 R
NH
+
NaCl
50

51.

Применение:
проявляет
антидиарейный
эффект,
выпускают в виде таблеток, капсул, 0,002%
раствора для приема внутрь.
51

52.

Cinnarizine — циннаризин (Стугерон)
N
N
Белое или с кремоватым оттенком кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, мало в этаноле.
52

53.

Подлинность:
1)ИК-спектр,
2) УФ-спектр
3) Температура плавления 117-121°С
4)
с хромотроповой
кислотой
образует
оранжевый осадок
желто-
Посторонние примеси:
ТСХ (не более0,3%)
Количественное определение:
Неводное титрование , титрант - HClO4 ,
среда - уксусный ангидрид,
индикатор – кристаллический фиолетовый
53

54.

Применение:
Оказывает противогистаминное и спазмолитическое
действие.
Хранение:
В сухом, защищенном от света месте.
54

55.

БЛАГОДАРЮ
ЗА
ВНИМАНИЕ!
55