Гепатоцелюлярна карценома

1. ГЕПАТОЦЕЛЮЛЯРНА КАРЦЕНОМА

2.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГК)
Частота виникнення ГК варіює:
•менше 3,6 випадків на 100 000 у
Північній і Південній Америці,
Центральній і Північній Азії,
північній Європі, Австралії і
Новій Зеландії;
• більше 20,1 випадків на 100 000
в Сахарі, Північній Африці,
Східній Азії і Меланезії.
При цьому кожна п'ята в світі пухлина - це
рак печінки

3.

Тип факторів
Фактори ризику
1.Інфкеційні агенти
HBV,HCV
2.Патологічні стани печінки
Хронічна хвороба печінки, гепатит
новонароджених
3.Забруднення середовища Вініл хлорид, неорг.арсеніди,куріння,
пестициди
Афлотоксини, надлишок заліза, мало
4.Харчування
овочей, хрон.алкоголізм
Оральні контрацептиви. Анаболітики
5 Гормони
високий рівень тестостерону
Спадкова тирозинемія, хвороба
6.Генетичні порушення
Вільсона, поліморфізм ферментів
детоксикації Підвищений рівень
ТФРа
Стать
Вік за 50 р
Інше

4. Організація геному вірусу гепатиту B

5.

Цикл репродукції HBV

6. Патогенез

Розвиток інфекційного процесу може піти двома
шляхами: реплікативним та інтегративним.
Реплікативна форма інфекції веде до розвитку
гострого або хронічного гепатиту та цирозу
печінки
інтегративна – до розвитку “здорового”
вірусоносійства,
неактивного
хронічного
гепатиту, цирозу печінки та первинної
гепатокарциноми.

7.

ІНТЕГРАЦІЯ :
фрагмент вірусної ДНК, що відповідає мРНК (2,1 тис.
нуклеотидів), кодує preS2-антиген
ген НВs-антигену вбудований в область клітинних генів, що
кодують альбуміни.
Інтеграція відбувається, звичайно, на стадії хронічної
інфекції і може індукувати хромосомні перебудови.
В геномі HBV нема онкогенів, вплив цього віруса
визначається транс-активацією чи транс-репресією
клітинних генів білками віруса.

8.

Наслідки
HBV-інфекції

9.

•Дію вірусу гепатиту В умовно можна
поділити на 2 складові
• Неспецифічна дія
обумовлена ​хронічним запальним ефектом
• З одного боку, відповідь на інфікування HBV Тклітини і мононуклеари
секретують генотоксичні чинники,
здатні викликати перебудову протоонкогенів і
генів супресорів
• З іншого боку викликаний хронічним запаленням цироз печінки, що
супроводжується порушенням нормальної
взаємодії клітин між собою і позаклітинної матриксом,
веде до
ослаблення нормального контролю клітинного росту.

10.

Специфічна дія вірусів –
модуляція внутрішньоклітинних сигнальних шляхів:
• порушення клітинного циклу,
• апоптозу
• диференціювання
• За ці порушення відповідає ген Х у HBV

11.

Білок НВх
Ген Х, що кодує білок НВх, найчастіше інтегрується в геном
клітини-хазяїна. НВх – це трансактиваційний білок, роль якого
в життєвому циклі віруса чітко не з’ясована.
НВх може діяти як промотор гепатоканцерогенезу, але його
вплив на життєвий цикл клітини залежить від умов.
На ранніх етапах інфекції НВх індукує арешт в G1 фазі
клітинного циклу і наступний апоптоз.
Інтегровані варіанти HBх, звичайно, вкорочені на С-кінці.
Якщо повнорозмірний HBx інгібує клітинну проліферацію і
стимулює апоптоз, то вкорочена форма за рахунок зміни
трансактиваційних властивостей сприяє проліферації і
трансформації клітин.

12.

Білок НВх
Безпосереднього зв’язування НВх з ДНК виявити не вдалось
Показана здатність НВх індукувати ядерну транслокацію NF-κB,
стимулювати транскрипцію генів TNFa, TGFβ, інсуліноподібного
ростового фактора (IGF ) і рецептора IGF.
Вважається, що цей білок регулює транскрипцію за рахунок
взаємодії з транскрипційними факторами і зміни їх активаційних
властивостей.

13.

Фактори, залучені в процес гепатоканцерогенезу:
•гени, що кодують фактори росту (трансформуючі ростові фактори
(TGF) α и β, фактор росту гепатоцитів (HGF) і їх рецептори);
•пухлинні супресори (Rb, p53);
•компоненти Wnt сигнального шляху;
•молекули міжклітинних контактів;
•адгезійні білки.
Розвиток пухлинного фенотипу є багатостадійним процесом,
обумовленим накопиченням генетичних порушень. Наслідком цього
є поступове набуття пухлиною все більш злоякісного фенотипу.
Прогресія ГК супроводжується зниженням рівня диференціювання,
пригніченням експресії тканиноспецифічних генів, збільшенням
швидкості проліферації клітин, втратою епітеліальної морфології,
набуттям інвазивності і здатності до метастазування.

14. Можливий сценарій виникнення раку печінки, асоційованого з HBV

Можливий
сценарій виникнення раку печінки,
асоційованого з HBV
У результаті генетичних перебудов відбувається
делеція гена X і деякої частини генов PreS2, при цьому
клітини печінки стають HBsAg-негативними і
остаточно йдуть з-під імунологічного контролю
• відбувається селекція клітин, в яких інтегрована ДНК
HBV і які містять 3 основних транс-активатора, а
саме:
HBx, LHBs та / або MHBs (t)
• Транс-активатори активують клітинні гени,
відповідальні за проліферацію клітин, (c-myc, c-jun, cfos, IL6), активують сайти АР1, АР2, NF-κB і CRE, а
також регуляторні елементи деяких вірусів та синтез
цитокінів (IL-6)

15.

• Цитокіни, секретуються клітинами, які містять трансактиватори, створюють мікрооточення з прилеглих
фібробластів, ендотеліальних клітин, в свою чергу,
виділяють інші ростові чинники, що стимулюють
паракрінно проліферацію гепатоцитів.
• Посилена проліферація гепатоцитів може привести до
генетичних поломок, які будуть сприяти селекції
клітин з прискореною проліферацією та придбання
ними ознак злоякісної трансформації.
• У пухлинних клітинах печінки часто має місце
інактивація пухлинних супресорів р53, Rb, BRCA2 і Екадхеріна.
Відзначено також активація теломерази в печінкових
клітинах на стадії їх перетворення на злоякісні та
порушення функціонування ряду важливих
сигнальних систем.

16. ВГС

• особливість геному ВГС – різноманітні та
генетичні варіації.
• Всі ізоляти вірусу в залежності від ступеню
спорідненості геному можна розділити на 6 11 генотипів та декілька десятків субтипів.
• В організмі інфікованого вірус існує у вигляді
набору віріонів, змінених, але близькоспоріднених геномів так звані квазивиди.

17.

• Вірусом гепатиту С інфіковано 3 % населення
(більше 170 млн. чоловік, і їх число щороку
збільшується на 3-4 млн).
• Захворювання в 50 - 80% випадків має хронічний
характер з різним ступенем ураження печінки,
включаючи цироз і гепатоцелюлярну карциному.
• За даними експертів, вірус гепатиту С щорічно
стає причиною смерті 250-350 тис. чоловік від
цирозу, печінкової недостатності та
гепатоцелюлярної карциноми.

18.

два механізми :
• Пошкодження гепатоцитів в результаті прямої
цито – чи віропатичної дії віруса;
• Механізм загибелі інфікованих гепатоцитів –
апоптоз , як наслідок клітинної імунної
відповіді.

19.

• Віропатична активність ВГС полягає
в його участі в розвитку жирової
дистрофії гепатоцитів внаслідок того
що кор- білок віруса взаємодіє в печінці
з аполіпопротеїном і призводить до
порушення метаболізму ліпідів.

20. фактор вірусу

• генотип, ступінь гетерогенності популяції (квазівиди),
об'єм інфікуючого матеріалу.
• більш тяжкий перебіг ХГС, викликається інфекцією
ВГС 1b (інфікування при гемотрансфузії – великий
об'єм інфікуючого матеріалу).
• генотип 3 - має більш виражену пряму цитопатичну
дію з розвитком більш значимого стеанозу печінки ( і
більш швидкою прогресією фіброзу).
• Об'єм інфікуючого матеріалу ( залежить від шляху
передачі) визначає тяжкість ураження печінки і
протікання ВГС- інфекції.

21. Ускладнення при хронічному ВГС

• СТЕАТОЗ
• Стеатоз
або
«жирна
печінка»
характеризується
накопиченням жиру в печінці, часто спостерігається у
інфікованих ВГС -55%(34,8-81,2%) носіїв ВГС мають
стеатоз.
.

22. Цитопатична активність ВГС

• проявляється в процесі вірусної реплікації.
Відбувається індукція апоптозу інфікованої
клітини ( кор – білок індукує апоптоз,
підвищується кількість на клітинній
мембрані рецепторів, через які передаються
сигнали індукції апоптозу, наприклад Fas).
Відомо, що пухлина розвивається на тлі
довгостроково запалення в тканині печінки,
що супроводжується прискореною
регенерацією гепатоцитів.

23. Другий механізм

• Апоптоз відіграє роль не лише в
кліренсі віруса, але і в патогенезі
пошкодження печінки при ВГС.
Апоптоз

24.

• Експресія Fas-R суттєво підвищена на мембрані
гепатоцитів, інфікованих вірусами В та С, та
корелює з їх гістологічною активністю
• Апоптоз це результат прямої дії вірусу, так і
опосредкований імунною реакцією.
• Тому "в інтересах" віруса - пригнітити апоптоз та
зберегнти життєздатність клітин
• Білки вірусу мають антиапоптозну активність
• - пригнічення р53,
• - інактивація каспаз,
• - посилення експресії інгібітору апоптоза bcl-2.
• В нормі bcl-2 виявляють в печінці тільки в епітелії
жовчних протоків, які контактують з жовчею, але не
в гепатоцитах

25.

• У хворих на ХГС в сивороватці крові підвищується
концентрація розчинних CD23 та розчинних рецепторів
TNF-aльфа
Можлива пряма або опосредкована дія структурних
білків ВГС на фактори, що регулюють функціонування
ІС (блок коровим білком ВГС рецептора b –
лімфотоксина).
• Експериментально показано, що трансгенні миші по Е1
и Е2, проявляли симптоми, подібні до синдрому
Шегрена людини - аутоиммунний прояв гепатита С.
• Корреляція між аутоімуними проявами та тривалістю
захворювання вказує на те що довга антигенна
стимуляція є передумова розвитку АІЗ

26.

• Тривала ВГC-персистенція може
призвести до розвитку В-клітинних
лімфопроліферативних порушень:
• Змішана кріоглобулінемія,
• Злоякісна не-Ходжкінська лімфома
• Поява органоспецифічних та
неспецифічних аутоантитіл.
• Хронична ВГC-інфекція
мультисистемне захворювання.

27.

Хронічна інфекція HBV та HСV і спричинений нею цироз
печінки є головним фактором ризику для розвитку ГК.
Інтеграція вірусної ДНК в геном клітини-хазяїна і хронічний
гепатит часто є маркерами HBV-залежного канцерогенезу.

28.

• Надлишкова активація апоптоза, при
інфікуванні клітин печінки
гепатотропними вірусами, обумовлює
руйнування печінкової тканини,
послаблення апоптотичної загибелі
клітин (можливі мутації генар53)
є одним з наважливіших факторів
канцерогенеза.

29.

• Коінфекція з ВГВ та ВІЛ. В ряді дослідів
показано, що коінфекція ВГС з ВГВінфекцією погіршує протікання хвороби та
є значимим і незалежним фактором
прогресування ХГС з більш раннім
розвитком ЦП і ризику розвитку ГЦК.
В ряді досліджень встановлено, що
ВІЛ- інфекція прискорює прогресування
ВГС – інфекції. Причиною може бути
підвищення реплікативної активності ВГС
та характер імунної відповіді на ВГС –
інфекцію.