Podstawowe wiadomości z farmakodynamiki i farmakokinetyki leków

1.

Podstawowe wiadomości
z farmakodynamiki i farmakokinetyki
leków
Dr Marcin Delijewski
Katedra i Zakład Farmakologii Wydziału Nauk Medycznych w Zabrzu

2.

FARMAKOLOGIA
Farmakologia – nauka interdyscyplinarna – łączy wiedzę z chemii, biochemii,
fizjologii, mikrobiologii
Główne obszary:
Projektowanie leków (drug design) – badania in silico (chemoinformatics)
Badania in vitro oraz in vivo
Repozycjonowanie leków (repurposing, repositioning)
Badania kliniczne (fazy I-IV)
Bezpieczeństwo farmakoterapii (pharmacovigilance)

3.

LEK
Lek – to substancja lub jej metabolit, wywołująca
w organizmie określony efekt terapeutyczny, profilaktyczny lub diagnostyczny.
leczenie przyczynowe - usuwanie przyczyn choroby
np. antybiotyki w infekcjach bakteryjnych, witaminy
w awitaminozie
leczenie objawowe – usuwanie objawów choroby lub nie dopuszczają do ich
powstania
np. leki przeciwgorączkowe

4.

Leczenie objawowe:
Leczenie homeopatyczne – podawanie małych dawek takiej substancji, która w
większych dawkach wywołuje objawy podobne do objawów danej choroby
„podobne leczymy podobnym” (similia similibus curantur)
Leczenie allopatyczne – stosowanie leków, które wykazują działanie przeciwne
do objawów danej choroby
„przeciwne leczymy przeciwnym” (contraria contraribus curantur)

5.

Postacie leków
Postacie płynne:
- roztwory
- zawiesiny
- emulsje
Postacie półstałe:
- maści
- kremy
- pasty
Postacie stałe:
- stosowane doustnie: tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty
- stosowane doodbytniczo lub dopochwowo: czopki, globulki
Systemy terapeutyczne:
- systemy transdermalne, implantacyjne, do oczu

6.

Wprowadzenie leku do ustroju
Droga doustna: tabletki, kapsułki, zawiesiny, syropy, płyny
Iniekcje: jałowe roztwory, zawiesiny, implanty
Transdermalnie: plastry, maści, kremy, żele
Przez błony śluzowe: aerozole, gazy, czopki, tabletki podjęzykowe

7.

Przestrzeń poszukiwania leków
Lista leków zatwierdzonych przez FDA (Food and Drug
Administration) = ok 1700 cząsteczek
Lista związków badanych na różnych fazach (potencjalne leki) =
6798 cząsteczek
Przestrzeń „NPs” Natural Products = ok 400 000 cząsteczek
Przestrzeń chemiczna = 111 M cząsteczek

8.

Kandydaci na leki („druggability”)
Lipinski’s Rule of Five (RO5)
Masa molowa < 500 Da
logP < 5
Liczba donorów wiązania wodorowego < 5
Liczba akceptorów wiązania wodorowego < 10

9.

Kandydaci na leki („druggability”)
Reguły Vebera
Liczba wiązań rotowalnych < 10
Pole powierzchni polarnej < 140

10.

Dawka
to ilość podanego leku
określona: wagowo, objętościowo, procentowo lub w jednostkach
aktywności biologicznej (enzymy, hormony, witaminy, niektóre
antybiotyki)
najczęściej w μg i mg lub w przeliczeniu na 1 kg masy ciała (np. mg/kg
m.c.)
dobór dawki zależy od: wieku, płci, stanu fizjologicznego, stanów
patologicznych, zmian genetycznych

11.

Dawka
współczynnik terapeutyczny - stosunek największej dawki tolerowanej
przez organizm do dawki terapeutycznej (im większa wartość
współczynnika, tym lek jest bezpieczniejszy)
wskaźnik bezpieczeństwa leku określa się, badając stosunek LD50 (dawki
śmiertelnej dla połowy badanej
populacji zwierząt) do DE50
(dawki wywołującej efekt
terapeutyczny w połowie
badanej populacji zwierząt).

12.

Rodzaje dawek
Dawka superminimalna (dosis subminimalis) nie wywiera
obserwowalnego działania
Dawka graniczna (dosis minimalis) to najmniejsza ilość leku, która
wywołuje zauważalne reakcje
Dawka terapeutyczna (dosis therapeutica) to ilość leku, która
wywiera działanie lecznicze
Dawka maksymalna (dosis maximalis) to największa dawka, która
nie wywołuje jeszcze zatrucia

13.

Rodzaje dawek
Dawka toksyczna (dosis toxica) to dawka wywołująca objawy zatrucia
Dawka śmiertelna (dosis lethalis) to najmniejsza ilość leku powodująca
śmierć

14.

Definicje:
Działanie uboczne: to przewidywalny lecz niepożądany efekt
terapeutyczny występujący w zakresie dawek leczniczych
Przeciwwskazanie: okoliczność stanowiąca przeszkodę w leczeniu
chorego danym lekiem, gdy lek ten zaostrza stany patologiczne
współistniejące u pacjenta

15.

Definicje:
Działanie embriotoksyczne: prowadzi do obumarcia zarodka w
pierwszych 2 tygodniach ciąży
Działanie teratogenne: prowadzi do zaburzeń w 1-4 miesiącu ciąży, do
uszkodzenia płodu lub jego narządów
Działanie karcynogenne: rakotwórcze

16.

Definicje:
Tolerancja: to zmniejszenie efektu terapeutycznego kolejnych dawek leku
na skutek zmniejszenia liczby receptorów lub zwiększenia aktywności
enzymów mikrosomalnych wątroby
Tachyfilaksja: zmniejszenie reakcji na kolejne dawki leków o pośrednim
mechanizmie działania (np. na skutek wyczerpania się zapasów
neuroprzekaźnika)

17.

Definicje:
Idiosynkrazja: to osobnicza uwarunkowana genetycznie nadwrażliwość
organizmu na leki

18.

Farmakodynamika
Opisuje mechanizmy działania leków
i ich wpływ na procesy fizjologiczne
w ustroju:
- działanie ogólne i/lub miejscowe
- działanie ośrodkowe i/lub obwodowe
- działanie przyczynowe
(etioterapeutyczne) lub objawowe
- działanie substytucyjne (np. insulina)

19.

Mechanizmy działania leków
poprzez wpływ na receptory
bezpośrednie działanie na enzymy (zwiększenie lub zmniejszenie
aktywności enzymów)
działanie pośrednie, gdy lek jest prekursorem związku o aktywności
biologicznej
poprzez mechanizmy fizykochemiczne (np. zmiana pH środowiska)

20.

Receptory
Ligand – to substancja wiążąca się
z receptorem, która wywołuje efekt pobudzenia lub hamowania jego
czynności
Pobudzenie receptorów związanych
z błoną komórkową wpływa na procesy metaboliczne w cytoplazmie, a
także może wpływać na transkrypcję
i translację

21.

Wpływ na receptory
Lek może pobudzać receptor (agonizm) lub hamować jego aktywność
(antagonizm)
Agonizm – ligand posiada powinowactwo do receptora i aktywność
wewnętrzną
Antagonizm – ligand posiada powinowactwo do receptora ale nie posiada
aktywności wewnętrznej

22.

Wpływ na receptory
Antagonizm kompetycyjny: gdy dwa ligandy konkurują o to samo
miejsce wiązania na receptorze – z receptorem zwiąże się ligand,
który posiada większe powinowactwo, a jeśli mają jednakowe
powinowactwo, to ten, którego stężenie jest większe
Antagonizm niekompetycyjny: połączenie liganda z receptorem
zmienia konformację miejsca wiązania na receptorze

23.

Rodzaje receptorów
Typ I: jonotropowe – przewodzenie sygnałów odbywa się przy pomocy
kanałów jonowych
Typ II: metabotropowe – przewodzenie sygnałów odbywa się przy udziale
białka G
Typ III: przewodzenie sygnałów odbywa się przy pomocy kinaz
tyrozynowej
Typ IV: jądrowe (steroidowe) – wpływają na transkrypcję genów

24.

LADME – droga leku
w organizmie
L (liberation) – uwolnienie
A (absorption) – absorpcja
D (distribution) – dystrybucja
M (metabolism) – metabolizm
E (elimination) – wydalanie

25.

Absorpcja (wchłanianie)
Przemieszczanie z miejsca podania do krążenia ogólnego
Jest poprzedzona uwolnieniem substancji czynnej z postaci leku i jej
przejściem do roztworu

26.

Dystrybucja
Proces przemieszczania się leku z krwi do tkanek, dotarcie leku do
miejsca działania
Zależy od wiązania z białkami osocza
Dystrybucja zachodzi dopiero po przekroczeniu stanu nasycenia (to
graniczna wartość stężenia leku, przy której wszystkie miejsca
wiązania
w białkach osocza są wysycone)
Tylko wolna frakcja leku ulega dyfuzji do tkanek

27.

Dystrybucja
Penetracja do tkanek może być ograniczona np. przez barierę krew-mózg
Dystrybucja do OUN zależy od lipofilności, określonej przez współczynnik
podziału woda- tłuszcz
Redystrybucja – to uwalnianie leku
z tkanek po zmniejszeniu jego stężenia we krwi (np. z tkanki tłuszczowej,
z połączeń z melaniną)

28.

Eliminacja
To suma procesów (metabolizm i wydalanie) prowadzących do usunięcia
leku z organizmu

29.

Metabolizm (biotransformacja)
Zmiany chemiczne i strukturalne
w cząsteczce leku
2/3 dawki ulega przekształceniom
w wątrobie
Przekształcenie niepolarnej i lipofilowej formy leku w postać polarną
i hydrofilową

30.

Przemiany niesyntetyczne (Etap I)
Enzymy frakcji mikrosomalnej wątroby (cytochrom P-450, reduktazy)
Utlenianie: hydroksylacja pierścieni aromatycznych, dealkilacja,
deaminacja
Redukcja (grupy nitrowe, azotowe)
Hydroliza (estry)

31.

Przemiany syntetyczne (Etap II)
Sprzęganie z substancjami endogennymi:
- glukoronidacja
- łączenie z aminokwasami
- acetylacja
- alkilacja

32.

Wydalanie
Może nastąpić także z pominięciem biotransformacji
Z moczem (przez nerki)
Z żółcią przez wątrobę
Z potem (przez skórę)
Z mlekiem, ze śliną
Przez płuca

33.

Wydalanie
Stopień dysocjacji związku zależy od pH moczu (4,5 – 8,0)
Zakwaszenie moczu
wydalanie słabych zasad i
zwrotne słabych kwasów
Alkalizacja moczu
słabych zasad
wydalanie słabych kwasów i
wchłanianie
wchłanianie zwrotne

34.

Wydalanie
Wydalanie leku z żółcią zachodzi tylko
w przypadku przekroczenia wydolności krążenia wątrobowo-jelitowego
Transport do dróg żółciowych –
w sposób aktywny
Wydalanie leku z żółcią
dla związków o dużej masie cząsteczkowej
Wydalanie leku z żółcią
glukuronowym
dla leków sprzężonych z kwasem

35.

36.

Interakcje farmaceutyczne
(chemiczne)
występowanie reakcji między substancjami leczniczymi
obejmują interakcje recepturowe
mogą prowadzić do powstania toksycznych produktów
mogą prowadzić do dezaktywacji substancji czynnych

37.

Interakcje farmakokinetyczne
dotyczą one każdego etapu metabolizmu leków w organizmie człowieka,
czyli absorpcji, dystrybucji, biotransformacji (obu faz) oraz eliminacji leku
z ustroju
wypieranie leków z połączeń z białkami
indukcja lub inhibicja enzymów mikrosomalnych wątroby (CYP-450)
wpływ na eliminację leków poprzez zmianę ich stopnia dysocjacji

38.

Interakcje farmakodynamiczne
Synergizm addycyjny: efekt wspólnego działania leków jest sumą efektów
działania każdego osobno.
Synergizm hiperaddycyjny: efekt łącznego podania dwóch leków jest
większy niż suma efektów po podaniu każdego z nich osobno =
potencjalizacja działania
Antagonizm – gdy lek znosi działanie innego równocześnie podanego
leku

39.

Interakcje farmakodynamiczne
Antagonizm funkcjonalny: jednoczesne oddziaływanie na odrębne
receptory regulujące czynności tego samego narządu.

40.

Dostępność biologiczna
To szybkość z jaką określona liczba aktywnych cząsteczek leku przechodzi do
krążenia ogólnego, uzyskując dostęp do miejsca działania. Określają ją:
Równoważność farmaceutyczna (chemiczna) – wyznacza tożsamość i ilość
substancji czynnej, dopuszcza różnice w występowaniu biologicznie
nieczynnych dodatków
Równoważność biologiczna – ocenia działanie chemicznych równoważników
leku w różnych stężeniach we krwi tej samej osoby
Równoważność terapeutyczna – określa efekt leczniczy po podaniu
jednakowych dawek różnych leków u tej samej osoby

41.

Farmakokinetyka
bada przebieg zmian stężenia leku
i jego metabolitów w czasie i ocenia te zmiany matematycznie
bada związek pomiędzy podaniem leku, czasem trwania jego dystrybucji
i eliminacji, a stężeniem osiągniętym
w różnych częściach ustroju.

42.

Farmakokinetyka

43.

Farmakokinetyka
Uproszczony model jednokompartmentowy zakłada istnienie w
organizmie jednego kompartmentu o objętości Vd.
Jeśli podamy do niego, za pomocą szybkiej iniekcji dożylnej, dawkę
leku Q, to ulegnie ona z czasem procesom metabolizmu i
wydalania.
Większość leków wykazuje farmakokinetykę pierwszorzędową
(czyli szybkość eliminacji leku jest wprost proporcjonalna do
stężenia).

44.

Farmakokinetyka
Stężenie leku obniża się wykładniczo, zgodnie ze wzorem:
C(t) - stężenie po czasie t od podania
C(0) - stężenie początkowe
e - stała logarytmów naturalnych
K - stała eliminacji (wydalanie + metabolizm)

45.

Farmakokinetyka
Krzywa stężenia leku
C - stężenie po czasie t od podania

46.

Farmakokinetyka
Zlogarytmowanie doprowadzi równanie do postaci:
Co pozwoli uzyskać wykres w skali półlogarytmicznej:
Prosta oznaczająca
stężenie leku ma
nachylenie zależne
od stałej eliminacji
leku – K.

47.

Okres półtrwania leku
Biologiczny okres półtrwania (t0,5) jest to czas wymagany do eliminacji
połowy wprowadzonej dawki leku.
Wzór na t0,5 wyprowadzamy z równania:
więc:

48.

Okres półtrwania leku
Aby otrzymać równanie na t0,5,
w miejsce C(t), wstawiamy połowę stężenia początkowego, czyli C(0)/2:
ln 2 = 0,693, więc

49.

Okres półtrwania leku
okres półtrwania leku można obliczyć również znając jego klirens i objętość
dystrybucji:
Stałą eliminacji K oblicza się ze wzoru:
CL – klirens leku
Vd – objętość dystrybucji

50.

Objętość dystrybucji
To teoretyczna objętość potrzebna do rozmieszczenia się leku w
organizmie,
w której stężenie leku jest takie samo jak oznaczone w surowicy
Vd < 7 l: lek ulega dystrybucji jedynie
w łożysku naczyniowym
7 < Vd < 40 l: lek ulega rozmieszczeniu poza łożyskiem naczyniowym
Vd > 40 l (powyżej 100% masy ciała): lek kumuluje się w organizmie

51.

Objętość dystrybucji
Określa rozmieszczenie leku między krwią a tkankami:
D – dawka leku podanego dożylnie
C0 – stężenie leku we krwi bezpośrednio po podaniu

52.

Klirens
To objętość osocza oczyszczonego
z substancji leczniczej w jednostce czasu.
K – stała eliminacji
Vd – objętość dystrybucji
klirens podawany jest zwykle w ml/min
D – dawka
AUC – pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od
czasu

53.

AUC – area under curve
To pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu do czasu.
więc
K – stała eliminacji
Vd – objętość dystrybucji
D – dawka
Cl - klirens

54.

AUC – area under curve

55.

AUC – area under curve
jest wprost proporcjonalne do całkowitej dawki leku wprowadzonej do
kompartmentu centralnego
Jest odwrotnie proporcjonalne do klirensu i stałej eliminacji

56.

Biodostępność (F)
Biodostępność (F) jest to odsetek podanej dawki leku, który osiąga
krążenie systemowe
Przy podaniu dożylnym biodostępność wynosi 100%
Przy podaniu innymi niż dożylne biodostępność zależy od absorpcji oraz
efektu pierwszego przejścia

57.

Biodostępność (F)
Biodostępność leku oblicza się dzieląc AUC po podaniu daną drogą (np.
doustną) przez wartość AUC po podaniu dożylnym

58.

Podanie wielokrotne
w przypadku podawania leku w infuzji, stężenie leku w osoczu rośnie do
chwili uzyskania stanu nasycenia, gdy szybkość infuzji jest równa
szybkości eliminacji
w przypadku podania wielokrotnego stężenie rośnie skokowo do
momentu uzyskania stanu stacjonarnego (wartość średnią stanowi
krzywa stężenia leku podawanego w infuzji)
stan stacjonarny dla danego leku osiąga się po podawaniu go w
określonej dawce przez trzy do pięciu okresów półtrwania

59.

Podanie wielokrotne

60.

Dawka podtrzymująca
po osiągnięciu stanu stacjonarnego szybkość podawania leku jest
równa szybkości jego eliminacji
Dawka podtrzymująca zależy od klirensu leku:
Cp – pożądane stężenie w osoczu
CL – klirens leku
F – biodostępność leku

61.

Okno terapeutyczne
to bezpieczna „przestrzeń” pomiędzy minimalnym stężeniem
terapeutycznym leku
w osoczu a minimalnym stężeniem toksycznym
minimalne stężenie terapeutyczne to najniższe stężenie leku we krwi
wywołujące efekt leczniczy
minimalne stężenie toksyczne to najwyższe dopuszczalne stężenie leku
we krwi

62.

Okno terapeutyczne

63.

w przypadku pytań zapraszam do
kontaktu pod adresem:
[email protected]
Dziękuję za uwagę