Лекарственные средства, применяемые для борьбы с воспалением, болью и аллергией (I часть)

1.

ФГБОУ ВО Ростовский Государственный Медицинский Университет Минздрава России
Кафедра фармакологии и клинической фармакологии
Лекарственные средства,
применяемые для борьбы с
воспалением, болью и
аллергией (I часть)
Сафроненко Андрей Владимирович

2.

Главная задача медицины:
избавление от страданий

3.

Воспаление - универсальная реакция организма в ответ на действие
различных экзо- и эндогенных повреждающих факторов (микроорганизмы,
вирусы, излучение, высоко- и низкотемпературное воздействие, химические
агенты и др.).
Классические признаки воспалительной реакции - гиперемия (краснота),
отек (припухлость), жар, болезненность и нарушение функции. Краснота
обусловлена расширением кровеносных сосудов, отек является следствием
повышенной проницаемости сосудистой стенки и выхода из кровяного русла
жидкой части крови, болевой синдром связан с раздражением нервных
окончаний экссудатом и действием медиаторов воспаления.
При воспалении активируются все виды обмена, рН снижается до 6,8-6,0,
нарастает осмотическое давление, способствующее набуханию коллоидов.
Медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, серотонин, брадикинин,
ацетилхолин и др.) усиливают воспалительную реакцию, способствуя
расширению сосудов и повышению их проницаемости, увеличению количества
экссудата и уровня эндогенных пирогенов. Поскольку барьерная функция
мембран лизосом нарушается, в цитозоль выходят агрессивные протео- и
гидролитические ферменты, интенсифицирующие воспалительный процесс.
В биологическом смысле воспаление является защитной реакцией организма.
Однако воспалительные реакции, как правило, сопровождающие
инфекционную и неинфекционную патологию, могут иметь чрезмерный
характер, приводя к глубоким морфологическим и функциональным
нарушениям органов и тканей.
3

4.

Классификация противовоспалительных
средств:
1. Глюкокортикоиды - влияющие на все фазы воспаления:
альтерацию, экссудацию и пролиферацию. Следует учитывать, что они
тормозят развитие пролиферативных процессов, подавляют образование
воспалительного (грануляционного) вала, что может привести к
распространению инфекции из очага воспаления.
Глюкокортикоиды изменяют патогенез воспалительного процесса, не
устраняя его причины, и после их отмены могут наблюдаться рецидивы
заболевания.
2. Нестероидые противовоспалительные ЛС - влияют в
основном на две фазы воспаления: экссудацию и пролиферацию.
3. Базисные противовосполительные ЛС –
*основные:
производные 4-аминохинолина – хлорохин, гидроксихлорохин
препараты золота –ауранофин, кризанол, тауротиомалат Na
пеницилламин
*резервные:
цитостатики (циклофосфан, метотрексат)
*прочие (колхицин, лефлуномид)
4. Другие -фенспирид
4

5.

Определение боли
Международная ассоциация по изучению боли
(The International Association for the Study of Pain (IASP)
«Боль – неприятное
сенсорное и
эмоциональное
переживание,
связанное с реальным
или потенциальным
повреждением тканей»

6.

Боль – самый распространенный синдром
Травмы
Воспаления
суставов( в
том числе
гонартрозы и
т.д.)
Зубная боль
Боль в шейном, грудном,
поясничном отделах
позвоночника
(Остеохондроз,
Радикулит)
Болезненные
менструации
Головная боль

7.

*Перцептуальмый компонент, позволяет определить место
повреждения.
*Эмоционально-аффективный компонент, отражает психоэмоциональную реакцию на повреждение.
*Вегетативный компонент, связан с рефлекторным
изменением тонуса симпато-адреналовой системы.
*Двигательный компонент, направлен на устранение
действия повреждающих стимулов.
*Когнитивный компонент, участвует в формировании
субъективного отношения к испытываемой в данной
момент боли на основе накопленного опыта.
7

8.

Патогенетические виды боли
Ноцицептивная
Смешанная
Повреждение тканей
Поясничная
радикулопатия
Тригеминальная
невралгия
Остеоартриты,
Артрозы
Цервикальная
радикулопатия
Постравматическая
нейропатия
Травмы
Болевой
синдром
онкологии
Нейропатическая
в
Травмы
позвоночника
1.Адаптировано по данным :Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

9.

Наиболее частая причина
обращения к врачу – боли «в спине»
64% всех обращений к врачу :
мышечно-скелетные
боли
«боли в спине» и конечностях
Авторы: Д. Ковпак, Т. Лалаян, Л. Третьяк, Н. Войтович, В. Титова, В. Конопатов, Ю. Гольдблат Как преодолеть боль. Практическое руководство
психотерапевта. — СПб.: Наука и Техника, 2008. — 256 с., ил.

10.

Проблема скелетно-мышечной боли
Одна из наиболее частых причин
обращения к врачу
Основная причина снижения
качества жизни
Важнейшая причина временной и
стойкой потери трудоспособности
Фактор, снижающий
продолжительность жизни
Серьезное финансовое бремя
Боль (практическое руководство для врачей). Под ред. Яхно Н.Н., Кукушкина М.Л., Москва, Издательство РАМН, 2012, 512 c.

11.

Неспецифическая боль в спине
Имеет скелетно-мышечный генез
Не связана со
специфическими
заболеваниями
позвоночника
Не связана с
поражением
корешков спинного
мозга
Результат мышечно-тонического синдрома,
растяжения связочного аппарата позвоночника,
дисфункции фасеточных суставов
1.Адаптировано по данным :Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

12.

Локализация ноцицепторов,
воздействие на которые приводит к
боли «в спине»
Надкостница позвонков
Наружная треть фиброзного кольца
межпозвонкового диска
Дуго-отросчатые (фасеточные) суставы
Связки (задняя продольная, желтая,
межостистая)
Стенки артерий и вен
Паравертебральные мышцы
1.Адаптировано по данным :
Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

13.

Пути проведения : центральный и
периферический
Ноцицепция –
ингибирование
Передача болевого сигнала в мозг
Ноцицепция –
стимулирование
Проведение
Нисходящая модуляция
модуляция
Активация Нисходящая
передачи сигнала
в ЦНС
Спиноталамический
тракт
Периферические
ноцицепторы
Передача сигнала
Активация периферической системы
1.Адаптировано по данным :
Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.
Передача сигнала

14.

Длительная боль приводит к дисфункции
центральных ноцицептивных и
антиноцицептивных систем на
церебральном уровне
Модель периферического механизма боли
1.Адаптировано по данным :Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.
Business Use Only
15

15.

Основные характеристики острой и
хронической боли
Острая боль
Хроническая боль
Новая сенсорная реакция на
повреждение с включением
эмоциональных, моторных,
вегетативных факторов
Длительность = период
восстановления тканей или
функций поврежденного органа
Главный афферент -
Хроническая боль оторвалась
от основного заболевания и
длится более 3 месяцев
Преобладают
нейрофизиологические,
психофизиологические и другие
клинические соотношения
латеральная или неоспиноталамическая система
1.Адаптировано по данным :Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

16.

Боль необходимо лечить. Хроническая боль
повышает риск прогрессирования ССЗ
Депрессия
Тромбоз
Артериальная
гипертензия
Активация САС
Zhu K., Devine A., Dick I., Prince R. Association of back pain frequency with mortality, coronary heart events, mobility, and quality of life in elderly
women. Spine. 2007, 32(18), 2012-2018.
Haugen IK, Ramachandran VS, Misra D, et al. Hand osteoarthritis in relation to mortality and incidence of cardiovascular disease. Ann Rheum
Dis. 2015; 74, 74-81

17.

Боль с точки зрения
врача
Боль - интегральный показатель
заболевания, отражающий основные
элементы его патогенеза
Динамика боли - критерий оценки
эффективности лечения
Контроль боли - самостоятельное
направление медицины, требующие
специальных знаний и отдельного
терапевтического подхода (зачастую
не связанного напрямую с лечением
основного заболевания)
Paladini A, Fusco M, Coaccioli S, et al. Chronic Pain in the Elderly: The Case for
New Therapeutic Strategies. Pain Physician. 2015 Sep-Oct;18(5):E863-76.
Боль с точки зрения
пациента
Наиболее тягостное проявление
любого заболевания, в особенности
скелетно-мышечной системы
Важнейшая причина временной и
стойкой причины трудоспособности
Одна из главных причин обращения
за медицинской помощью
Milder T., Lipworth W., Williams K., et al. "It looks after me": How older patients make
decisions about analgesics for osteoarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011
Sep;63(9):1280-6. doi: 10.1002/acr.20514.

18.

Главное о лечении боли
Боль нельзя терпеть
С болью надо бороться:
добиваться ее полного
прекращения или контроля
на минимально возможном
уровне
Лечение боли должно быть
последовательным и
комплексным.
Paladini A, Fusco M, Coaccioli S, et al. Chronic Pain in the Elderly: The Case for New Therapeutic Strategies. Pain Physician. 2015 SepOct;18(5):E863-76.

19.

Фармакологические методы лечения
боли
Ноцицепция –
ингибиция
Ноцицепция
стимуляция
Опиоиды
Альфа-2 агонисты
Антидепрессанты (ТЦА)
Нисходящая модуляция
Спиноталамический
тракт
Периферические
ноцицепторы
Нисходящая
модуляция
Миорелаксанты
(альфа-2
агонисты ;
NMDA антагонисты)
Антиконвульсанты
НПВП, анальгетики
1.Адаптировано по данным :
Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.
Передача сигнала

20.

Выбор терапии боли зависит от
механизма развития и длительности
Опиоиды
Когнитивная терапия.
Устранение стресса
медитация
Миорелаксанты
(Альфа-2 агонисты ;
NMDA антагонисты и др.)
Антиконвульсанты
Антидепрессанты
Идентификация и
лечение ноцицептивного
компонента
Физические упражнения,
реабилитация
1.Адаптировано по данным :Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

21.

Группы лекарственных препаратов,
назначаемых в лечении боли
21%;
1%
3%
44%
5%
6%
23%
НПВП
ЦОГ-2 НПВП
Антидепрессанты
Слабые опиоиды
Сильные опиоиды
Миорелаксанты
¹Breivik H, Collett B, Ventafridda V, et al. Eur J Pain. 2005
22
НПВП –наиболее часто
используемые препараты для
лечения острой и
хронической боли в мире¹

22.

При мышечно-тонических болевых синдромах
НПВП не способны «успокоить»
расторможенные отделы нервной системы
1.Раздражен
ие болевых
2.Передача болевого
возбуждения
1.Раздражение
болевых
рецепторов
Закрыто
3.А Одновременная
активация альфа- и
гамма-мотонейронов
передних рогов
спинного мозга
3.Б Усиление
спастического
сокращения мышцы,
иннервируемой данным
сегментом спинного
мозга
Рефлекторное защитное сокращение мышц ( спазм)
усиливает болевую импульсацию
Данилов А.Б.,РМЖ, №26, 2012

23.

Преимущества НПВП
• Не уступают или превосходят
по эффективности ≪мягкие≫
опиоидные препараты, такие
как трамадол и кодеин, при
этом лучше переносятся
• Удобны в применении
Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Яхно НН и др. Клинические рекомендации ≪Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике≫.
Современная ревматология. 2015;(1):4–23.

24.

Нестероидные
противовоспалительные препараты
(НПВП) представляют собой класс
фармакологических средств,
терапевтическая активность
которых связана с
предотвращением развития или
снижением интенсивности
воспаления и боли
25

25.

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
Кислоты
Салицилаты
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)(АСК)
Дифлунизал
Лизинмоноацетилсалицилат
Пиразолидины
Фенилбутазон
Производные индолуксусной кислоты
Индометацин
Сулиндак
Этодолак
Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак
Оксикамы
Пироксикам
Теноксикам
Лорноксикам
Мелоксикам
Производные пропионовой кислоты
Ибупрофен
Напроксен
Флурбипрофен
Кетопрофен
Тиапрофеновая кислота
Некислотные производные
Алканоны
Набуметон
Производные сульфонамида
Коксибы
Нимесулид
Целекоксиб
Эторикоксиб
Тенидап
Производные карбоксимида
НПВС со слабой противовоспалительной активностью
Производные антраниловой кислоты
Мефенамовая кислота
Этофенамат
Пиразолоны
Метамизол
Аминофеназон
Пропифеназон
Производные парааминофенола
Производные гетероарилуксусной кислоты
26
Business Use Only
Парацетамол
Кеторолак
Толметин

26.

Механизм действия НПВП
НПВП
блокируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ)
снижают синтез простагландинов (ПГ) в очаге воспаления и повреждения
оказывают обезболивающее, противовоспалительное и
жаропонижающее действие
Адаптировано из Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: Учеб. пособие / Е.А. Ушкалова, С.К. Зырянов, А.П. Переверзев. — Москва : 2017. — 364 с.

27.

Фосфолипиды
Фосфолипаза
А2
Арахидоновая
кислота
Липоксигеназа
TxA
2
D4
Лейкотриены
E4
Тромбоксан
ПГ Н2
ЛТ А4
B4 C4
Циклооксигеназа
(ЦОГ-1 и ЦОГ-2)
ПГ
E2
ПГ
F2a
ПГ
D2
ПГ
I2
Простациклин
Простагландины
Адаптировано из Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: Учеб. пособие / Е.А. Ушкалова, С.К. Зырянов, А.П. Переверзев. — Москва : 2017. — 364 с.

28.

НПВП
Фосфолипиды
Фосфолипаза
А2
Циклооксигеназа
(ЦОГ-1 и ЦОГ-2)
Арахидоновая
кислота
Липоксигеназа
TxA2
Тромбоксан
ПГ Н2
ЛТ А4
B4 C4
D4
Лейкотриены
E4
ПГ
E2
ПГ
F2a
ПГ
D2
ПГ
I2
Простациклин
Простагландины
Адаптировано из Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: Учеб. пособие / Е.А. Ушкалова, С.К. Зырянов, А.П. Переверзев. — Москва : 2017. — 364 с.

29.

Классификация НПВП в зависимости от
селективности к изоформам ЦОГ
Группы
Основные представители
АСК в низких дозах
Селективные ингибиторы ЦОГ-1
Неселективные
ингибиторы
ЦОГ-1
и
ЦОГ-2 АСК в высоких дозах (ЦОГ-1 = ЦОГ-2)
(стандартные или традиционные НПВП)
Ибупрофен (ЦОГ-1 = ЦОГ- 2)
Напроксен (ЦОГ-1 = ЦОГ- 2)
Флурбипрофен (ЦОГ-1 = ЦОГ- 2)
Кетопрофен (ЦОГ-1 ≥ ЦОГ- 2)
Индометацин (ЦОГ- 2 > ЦОГ-1)
Диклофенак (ЦОГ- 2 > ЦОГ-1)
Пироксикам (ЦОГ- 2 > ЦОГ-1)
Относительно селективные ингибиторы ЦОГ-2 Мелоксикам
Набуметон
(преимущественно ингибирующие ЦОГ-2)
Нимесулид
Этодолак
Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) Эторикоксиб
Целекоксиб
Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: Учеб. пособие / Е.А. Ушкалова, С.К. Зырянов, А.П. Переверзев. — Москва : 2017. — 364 с.

30.

Классические НПВП и селективные ЦОГ-2
ингибиторы
Арахидоновая
кислота
Цитокины
+
-
-
В норме для
поддержания
гомеостаза
При патологии (воспалении,
артритах, эпителиальных
опухолях) и в норме
Классические НПВП
-
ЦОГ-2
ЦОГ-1
Желудок
Кишечник
Почки
Тромбоциты
Селективные
ЦОГ-2
ингибиторы
Макрофаги
Синовиоциты
Эндотелиальные клетки
Мозг
Почки
Репродуктивные органы
Адаптировано из Zarghi A, Arfaei S. Selective COX-2 Inhibitors: A Review of Their Structure-Activity Relationships. Iranian Journal of Pharmaceutical Research : IJPR. 2011;10(4):655-683.

31.

Какой препарат прявляет наивысшую селективность в
отношении ЦОГ-2?
400
344
350
300
272
250
200
150
100
Эторикоксиб
Рофекоксиб
Целекоксиб
Диклофенак
Нимесулид
29 30
18 19
Мелоксикам
Пироксикам
Индометацин
Флурбипрофен
1,5 1,9 3,1
Набуметон
1
Напроксен
-50
0,5 0,6 0,7
Ибупрофен
0
Кетопрофен
50
Paola Patrignani, Marta L Capone & Stefania Tacconelli (2003) Clinical pharmacology of etoricoxib: a novel selectiveCOX2 inhibitor, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 4:2, 265-284, DOI:
10.1517/14656566.4.2.265

32.

Фармакокинетические различия
МНН, лекарственная форма
Tmax, часы
T 1/2,
часы
Эторикоксиб (таб., покрытые пленочной оболочкой)1
1
22
Ацеклофенак (таб., покрытые пленочной оболочкой)2
1,25–3
4
Целекоксиб (капсулы)3
2–3
8–12
Диклофенак натрия (таб., покрытые кишечнорастворимой оболочкой)4
2–3
2
Диклофенак калия (таб., покрытые оболочкой)5
20’-1
1-3
Ибупрофен (таб., покрытые оболочкой)6
1–2
2
Кеторолак (таб., покрытые пленочной оболочкой)7
40’
2,4-9
Лорноксикам (таб., покрытые пленочной оболочкой)8
1-2
4
Мелоксикам (таб.)9
5–6
20
Напроксен натрия (таб., покрытые пленочной оболочкой)10
1–2
12–15
Индометацин (таб., покрытые кишечнорастворимой оболочкой)11
1–2
2,6–11,2
Нимесулид (таб.)12
1,5–2,5
1,6~5
НА ОСНОВАНИИ ДАННЫХ ИНСТРУКЦИИ ПРЕПАРАТОВ 1- КОСТАРОКС; 2- АЭРТАЛ; 3- ЦЕЛЕБРЕКС; 4- ОРТОФЕН; 5- ВОЛЬТАРЕН РАПИД; 6- НУРОФЕН; 7- КЕТАНОВ; 8- КСЕФОКАМ; 9- МОВАЛИС; 10- НАЛГЕЗИН; 11- ИНДОМЕТАЦИН
СОФАРМА; 12- НАЙЗ https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx ОТ 20.03.2018

33.

Классификация НПВП по периоду
полувыведения (Т1/2)
Препараты короткого действия
(Т1/2 = 1–8 ч)
Препараты средней
продолжительности действия
(Т1/2 = 10–24 ч)
Препараты длительного действия
(Т1/2 > 24 ч)
Ибупрофен
Кетопрофен
Фенопрофен
Диклофенак
Индометацин
Лорноксикам
Нимесулид
Мелоксикам
Напроксен
Сулиндак
Целекоксиб
Эторикоксиб (приём 1 раз в сутки)
Пироксикам
Фенилбутазон
Лекарственные формы пролонгированного
действия (в том числе – препараты
кетопрофена)
Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: Учеб. пособие / Е.А. Ушкалова, С.К. Зырянов, А.П. Переверзев. — Москва : 2017. — 364 с.

34.

Такие разные коксибы
Целекоксиб Эторикоксиб
Коэффициент
селективности1
30
344
избирательное действие на
ЦОГ-2 при патологии
Биодоступность (%)1
22-40
~100
Время достижения Cmax
(час)1
100% попадание в кровоток
после всасывания в кишечнике
2-4
1
T ½ (час)1
11
быстрый и длительный эффект
22
Основной путь печеночного CYP 2C9
метаболизма1
CYP 3A4
Угнетение печеночных
ферментов2
Не отмечено
Ингибирует
печеночный
фермент CYP
2D6
больший риск лекарственных
взаимодействий для
целекоксиба
1- Paola Patrignani, Marta L Capone & Stefania Tacconelli (2003) Clinical pharmacology of etoricoxib: a novel selectiveCOX2 inhibitor, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 4:2, 265-284, DOI:
10.1517/14656566.4.2.265
2- На основании инструкций препаратов Костарокс, Целебрекс https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx ОТ 20.03.2018

35.

Фармакодиамические эффекты
1. Противовоспалительный
Проникновение НПВП в ткани и полости –
выраженный клинический эффект
Хроническое воспаление
воспалительный процесс :
-
локальный
субклинический
с продукцией цитокинов:
(Интерлейкин)ИЛ-1, и 6,
фактора некроза опухоли альфа
(ФНО-альфа)
медиаторов боли и воспаления :
PGE2
субстанции Р
1.Адаптировано Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

36.

Фармакодиамические эффекты
1. Противовоспалительный
уменьшение проницаемости капилляров
подавляют преимущественно фазу экссудации - наиболее мощные
препараты – коксибы, индометацин, диклофенак,
фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая
синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее,
чем на экссудативную фазу
- на фазу альтерации НПВС практически не влияют
стабилизация лизосом
препятствуют выходу в цитоплазму и межклеточное пространство
лизосомальных гидролаз, которые оказывают повреждающее действие на
клетки
угнетение продукции макроэргических фосфатов (АТФ!)
замедление воспалительного процесса
угнетение синтеза медиаторов воспаления
модификация субстратов воспаления
изменения молекулярной конфигурации тканевых компонентов, что
препятствует взаимодействию с повреждающими факторами
37

37.

2. Анальгизирующий
В большей степени проявляется при болях слабой и средней
интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях,
нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных
висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и
уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы
морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде
контролируемых исследований показана достаточно высокая
анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена,
метамизола, при коликах и послеоперационных болях.
Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных
мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции
ПГ-E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи.
Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках
выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий
эффект.
Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является
то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию
и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то,
что они не обладают спазмогенным действием.
38

38.

Эффективность : контроль над
болью¹
Недостаточная анальгезия создает
основу для хронизации боли¹
1.Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

39.

Скорость обезболивания имеет
принципиальное значение
«При интенсивной острой боли (травмы,
хирургические вмешательства и др.) скорость
обезболивания имеет принципиальное
значение»
Использование инъекционных форм НПВП в
случае травмы¹ может иметь преимущество в
скорости наступления обезболивающего
эффекта (1b).
Адаптировано Каратеев А.Е. с соавт. Современная ревматология, том 9,№1 (2015)
40

40.

Липофильность и небольшой
размер молекулы НПВП позволяют
ей легко проникать в ткани
Кетопрофен
Нимесулид
Мелоксикам
254,29 г/моль
308,31 г/моль
351,403 г/моль
Кетопрофен С(мах) *в плазме через 0,5-2 часа
Нимесулид С(mах)* в плазме через 2–3 ч
Мелоксикам- при многократном приеме С(mах)* через 4–5 ч
http://www.rlsnet.ru

41.

Проницаемость молекулы НПВП через
ГЭБ и возможность достижения
быстрого аналгезирующего эффекта
• Проницаемость ЛС через ГЭБ определяется степенью
липофильности и размером молекулы

42.

Центральные механизмы действия быстрое устранение боли
Снижение синтеза ПГ в головном и спинном мозге
Анальгетическое воздействие на таламические
центры болевой чувствительности
Активация эндогенной опиоидной системыувеличение выброса эндогенных опиоидных пептидов
Блокада NMDA- рецепторов
Подавление афферентных болевых сигналов,
опосредованных:
Брадикинином
Серотонином
G – протеином
1.Адаптировано по данным :
Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

43.

3. Жаропонижающий эффект
При инфекционных заболеваниях эндогенные пирогены (ИЛ-1!)
мобилизуются из лейкоцитов, повышают активацию ПГ Е2.
Повышается содержание цАМФ в гипоталамусе, нарушается
нормальное соотношение ионов Na и Ca, что изменяет активность
нейронов
терморегулирующих
структур
мозга
–усиливается
теплообразование и снижается теплоотдача.
НПВП ограничивают выделение ПГ Е2 и снижают активность цАМФ,
восстанавливают соотношение ионов в ликворе, повышают
теплоотдачу и снижают теплообразование.
Снижают передачу возбуждения в ядрах гипоталамуса на фоне
уменьшения содержания серотонина, адреналина и ацетилхолина.
НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру
тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств
(хлорпромазин и другие).
44

44.

4. Антиагрегационный эффект
В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез
эндогенного проагреганта тромбоксана.
Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает
аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации
на всю продолжительность его жизни (7 дней).
Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.
45
Business Use Only

45.

5. Иммуносупрессивный эффект
Выражен умеренно, проявляется при длительном
применении и имеет "вторичный" характер: снижая
проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт
иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител
с субстратом.
46

46.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
• 1. Ревматические заболевания
• Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты,
анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.
• Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект,
не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать
ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС
приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может
обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и
другие) НПВС часто малоэффективны.
• 2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата
• Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях
эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).
• 3. Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.
• 4. Почечная, печеночная колика.
• 5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные и
посттравматические боли.
• 6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).
• 7. Профилактика артериальных тромбозов.
• 8. Дисменорея.
• НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с
повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2a. Помимо анальгезирующего действия НПВС
уменьшают объем кровопотери.
• Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена, и особенно его натриевой
соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным
курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются
48
Business Use Only
редко.

47.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях
желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения,
выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях,
индивидуальной непереносимости, беременности. При
необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!)
являются небольшие дозы аспирина.
• Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно
лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
• НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной
астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные
реакции при приеме любых других НПВС.
• Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует
выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на
почечный кровоток.
• У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению
минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.
49
Business Use Only

48.

НПВП : длительность приема
• Длительность
приема
НПВП
должна
соответствовать продолжительности боли :
• При острой НБС достаточно приема НПВП в
течение 7–14 дней
• Если боль сохраняется, курс лечения может быть
продлен до 4–8 недель
Адаптировано Каратеев А.Е. с соавт. Современная ревматология, том 9,№1 (2015)
50

49.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
Желудочно-кишечный тракт
• Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со
стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические
расстройства, у 10-20% – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% – кровотечения и
перфорации.
• В настоящее время выделен специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия. Он лишь отчасти
связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них – органические кислоты) на
слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия
препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.
• Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:
1) торможение синтеза простагландинов в слизистой;
2) уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;
3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.
• Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе.
Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых,
отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же
время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не
выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с
анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых
при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного
тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВСгастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего
эндоскопическое исследование (1).
• Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление
алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания,
сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия
НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наибольшую гастротоксичность
имеют аспирин, индометацин и пироксикам (1).
51
Business Use Only

50.

Почки
• Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций
НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.
• I. Путем блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение
сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических
изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В
результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка
воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке,
повышение артериального давления.
• Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток
обладают индометацин и фенилбутазон.
• II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек,
вызывая интерстициальный нефрит(так называемая "анальгетическая
нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. Возможно
серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности.
Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как
следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.
• Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени,
предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови,
длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.
52
Business Use Only

51.

Гематотоксичность
• Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при
их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.
Коагулопатия
• НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный
эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут
развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.
Гепатотоксичность
• Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых
случаях – желтуха, гепатит.
Реакции гиперчувствительности (аллергия)
• Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона,
аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при
использовании пиразолонов и пиразолидинов.
Бронхоспазм
• Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина.
Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е2,
который является эндогенным бронходилататором.
Пролонгация беременности и замедление родов
• Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2a) стимулируют
миометрий.
53
Business Use Only

52.

54
Подавление ЦОГ-2: механизмы
действия на ССС
В отличие от ацетилсалициловой кислоты (АСК), большинство НПВП повышают риск развития нежелательных
явлений (НЯ) со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе гипертензии, инфаркта миокарда, инсульта и
сердечной недостаточности.
Сердечно-сосудистый риск, по-видимому, связан с подавлением ЦОГ-2–опосредованной продукции PGI2:
Агрегация
тромбоцитов
Вазоконстрикция
ЦОГ-1
TXA2
АСК
НПВП
ЦОГ-2
PGI2
Кардиопротективная роль в
кровеносной системе,
способствование вазодилатации,
предотвращение активации
тромбоцитов и клеточной адгезии.
Brune, K. и P. Patrignani (2015). J Pain Res 8: 105-118.
• Антитромбоцитарные эффекты АСК
опосредуются необратимым
подавлением ЦОГ-1 -> уменьшением
продукции TxA2 и TxA2-зависимой
активации тромбоцитов
• Для большинства традиционных
НПВП и коксибов, ЦОГ-1 подавление
является лишь транзиторным и
недостаточным для подавления
продукции тромбоксанов

53.

Как НПВП повышают АД?
Арахидоновая кислота
НПВП
COX
PGs‡ (PGE2 and PGI2)
Уменьшение
почечного кровотока
Уменьшение клубочковой
фильтрации
Увеличение реабсорбции
натрия проксимальными
канальцами
Повышение антидиуретического
гормона
Увеличение
реабсорбции Na и
хлоридов
Увеличение задержки
солей и жидкости
Повышение АД
Macfarlane, et al. Am Fam Physician. 1995;51:849-856.

54.

Ингибиторы ЦОГ-2 смещают равновесие в сторону
преобладания гемокоагуляции, что провоцирует
сердечно-сосудистые осложнения ¹’²
Тромбоцит
ЦОГ-1
Арахидоновая кислота
Эндотелий
ЦОГ-2
Тромбоксан TxA2
Селективные ЦОГ-2
ингибиторы
Активация системы
гемостаза
Х
Простациклин PGI2
Активация системы
тромболизиса
Х
1 Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1709-11
2 Fitzgerald GA. Et al. COX-2 inhibitors and the cardiovascular system.Clin Exp Rheumatol. 2001 Nov-Dec;19(6 Suppl 25):31-6.

55.

Риск развития ОИМ при приеме НПВП
случай-контроль в общей популяции*
Относительный риск развития острого
инфаркта миокарда при приеме различных
НПВП ( ОШ)*
2,21
1,69
1,35
1,11
Эторикоксиб
Нимесулид
Диклофенак
Кетопрофен
(95% доверительный интервал)
Общая выборка исследования : 33 309 случаев
Группа контроль – 138 949*
*Адаптировано: Исследование : НПВС и риск развития впервые возникшего инфаркта миокарда на фоне приема НПВС( случай-контроль
в общей популяции)*/ Arja Helin-Salmivaara et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population:
a nationwide case–control study from Finland. European Heart Journal (2006) 27, 1657–1663

56.

Связь между применением НПВП и
риском госпитализации по причине СН
Arfe A. et al. BMJ, 2016, 354, i 4857
Статистически более высокий риск СН наблюдался при
текущем использовании кеторолака, эторикоксиба,
индометацина, рофекоксиба, пироксикама, диклофенака,
ибупрофена, напроксена.
Негативное влияние отдельных НПВП на риск развития СН
различается, что зависит от длительности и степени
подавления агрегации тромбоцитов, степени повышения
артериального давления и возможных уникальных
свойств молекул

57.

Большинство пациентов с хронической болью доверяют
врачу и следуют рекомендациям при назначении НПВП
Действия пациентов после назначения НПВП1
Не проверяют информацию от врача
76
Обсуждают рекомендации с
родственниками/друзьями
9
Проверяют рекомендации на сайте
фармкомпании
8
Проверяют рекомендации в
специализированных печатных
изданиях
2
Проверяют рекомендации при помощи
онлайн консультации с другим врачом
2
Обсуждают рекомендации в
специализированных интернет
форумах/блогах и т.д.
Другое
82% пациентов оценили доверие к
врачу на 5 баллов по 5 шкале2
2
3
1- Данные в %. Каждый пациент мог дать несколько вариантов ответов.
Результаты опроса 144 пациентов, с хроническим болевым синдромом,
которым был назначен НПВП на приеме по поводу болевого эпизода, 2018 г.
Данные компании Сандоз
2- Результаты опроса 317 пациентов с хроническим
болевым синдромом, получающих НПВП, 2018 г.
Данные компании Сандоз

58.

ацетилсалициловая
кислота,
диклофенак,
ибупрофен,
кетопрофен,
напроксен
• коксибы..
• НПВС +
парацетамол
• Опиоид + НПВС+
парацетамол
+/- Неопиодные препараты
+/- Адьювантная терапия/анальгетики
• НПВС :
Сильные опиоиды
метамизол
+/- Неопиодные препараты
+/- Адьювантная терапия/анальгетики
• Кодеин, Трамадол
• Парацетамол,
Слабые опиоиды
Парацетамол , НПВП
Алгоритм лечения боли ( ВОЗ)
• Фентанил,
Бупренорфин,
Морфин
+/- Неопиодные препараты,
Адьювантная терапия/анальгетики
1.Адаптировано по данным :
Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.

59.

Стратегия выбора НПВП
Прогнозируемая оценка наступления эффекта
НПВП: быстрота, длительность
Клиническая эффективность при разных показаниях
Профиль безопасности

60.

Эффективность и безопасность НПВП.
Мета-анализы 2015 и 2017 гг.1,2
Наиболее эффективны диклофенак 150 мг/сут и эторикоксиб 60 мг/сут
Наиболее эффективны диклофенак 150 мг/сут и эторикоксиб 60 мг/сут.
Наименьшее число выбытий пациентов и осложнений со стороны ЖКТ в
группе эторикоксиба
1-Bruno R da Costa et al. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network metaanalysis, The Lancet, Volume 390, Issue 10090, 2017, Pages e21-e33, ISSN 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31744-0
2-van Walsem et al. Arthritis Research & Therapy (2015) 17:66

61.

Стратегия выбора НПВП: единство
взглядов пациента и врача*
Врачи
Пациенты
1
Длительность действия
Быстрота действия
2
Быстрота действия
Длительность действия
3
Безопасность
Безопасность
4
Опыт применения
Стоимость
5
Производитель
Удобство применения
6
Стоимость
Опыт применения
7
Удобство применения
Производитель
*по данным анкетирования 400 пациентов и 385 врачей-неврологов в Москве
и Московской области
Козуб О.В., Глембоцкая Г.Т. Социологическая оценка индикаторов качества фармацевтической помощи пациентам с головной болью//Научно-практический
журнал «Фармация». 2012. № 2. С. 30-32.

62.

При назначении НПВП необходимо учитывать
возможные осложнения
Все НПВП могут вызывать осложнения со стороны ЖКТ: диспепсию, язвы,
кровотечения и перфорацию верхних и нижних отделов ЖКТ, ЖДА
вследствие поражения тонкой кишки (НПВП-энтеропатия), обострение и
осложнения воспалительных заболеваний кишечника.
Все НПВП могут вызывать осложнения со
стороны ССС: дестабилизацию АГ и
сердечной недостаточности, повышать риск
кардиоваскулярных катастроф (ИМ, ИИ) и
летальности, связанной с
кардиоваскулярными осложнениями.
Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Яхно НН и др. Клинические рекомендации ≪Рациональное применение нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике≫. Современная ревматология. 2015;(1):4–23.

63.

Факторы риска НПВП -ассоциированных
осложнений
Риск
осложнений
Высокий
ЖКТ
Умеренный
Низкий
Пожилой возраст
Диспепсия
Курение
Прием глюкокортикоидов
Инфицированность Н.pylori
Отсутствие каких-либо
факторов
ИБС
Инфаркт миокарда
Ишемический инсульт/ТИА
ХСН
Сахарный диабет 2 типа
ХБП
С подсчетом SCORE: SCORE> 5%
SCORE 1-4%
SCORE <1%
(отсутствие каких-либо заболеваний ССС)
Адаптировано :Каратеев А.Е. с соавт. Клинические рекомендации. Современная ревматология, том 9,№1 (2015)
РИСК
Язвенный анамнез
ЖКТ-кровотечение или
перфорация в анамнезе
Прием низких доз аспирина
Антитромботических средств
и/или антикоагулянтов
ССС

64.

Стратегия выбора НПВП
Оценка безопасности
«Выбор НПВП определяется, прежде всего, безопасностью в
конкретных клинических условиях».*
«Больные должны быть детально информированы о
достоинствах и недостатках НПВП...
*Клинические рекомендации МЗ РФ;
http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=179#/text

65.

Как выбрать НПВП.
Неселективный НПВП
• Острый характер боли (обострение)
• Наиболее вероятно, что потребуется короткий курс
лечения
• При преимущественно механическом характере
боли (ноющий характер, нарастает после
физической нагрузки и стихает в покое, в конце
дня)
• При отсутствии рисков со стороны ЖКТ
и/или
• При наличии рисков со стороны сердечнососудистой системы, когда не может быть назначен
селективный ЦОГ-2 ингибитор.
69
Селективный НПВП
При отсутствии противопоказаний со стороны ССС,
и/или
• При наличии рисков со стороны ЖКТ, и/или
• При необходимости длительного лечения
• При прогнозируемой врачом потребности в более
длительном приеме для достижения оптимального
терапевтического эффекта
• При преимущественно воспалительном характере
боли
• В покое или более сильная в начале движения
• Сочетается с чувством скованности
• Во второй половине ночи
• Признаки воспаления (местные и общие)

66.

Варианты терапии болевого
синдрома : перорально + местно
Острая выраженная боль
Таблетки 1- 2 раза в сутки
+/ местные формы
ВАЖНО !
Безопасность использования макс пероральных доз
Возможность длительного применения НПВП*
М.В. Пчелинцев, Ж. Manage Pain 2016 № 1

67.

24-часовое действие НПВП
Прием препарата 1 раз в сутки
Капсула с модифицированным высвобождением
Таблетки пролонгированного действия
М.В. Пчелинцев, Ж. Manage Pain 2016 № 1

68.

1 молекула НПВП – в различных
формах выпуска
Возможность подбора оптимальной дозы
при различных видах и выраженности
боли
Снижение риска взаимодействия и НЯ
М.В. Пчелинцев, Ж. Manage Pain 2016 № 1
72

69.

Успех во всяком деле зависит от двух условий :
1. Правильного установления целей
2. Отыскания средств, ведущих к этой цели
Аристотель 343 г до н. э
73
Business Use Only

70.

Благодарю за внимание!