Антибиотики-2. Противотуберкулёзные средства

1.

Антибиотики-2
Противотуберкулёзные средства.
Лектор:
Василюк Мария Валентиновна
старший преподаватель кафедры
фармакологии

2.

В данной лекции будут рассмотрены
следующие группы антибиотиков (АБ), в
зависимости от химической структуры:
тетрациклины, глицилциклины,
теониколы, аминогликозиды, полимиксины,
гликопептиды, липогликопептиды
линкозамиды, оксазолидиноны, другие
антибиотики широкого спектра действия, а
также противотуберкулезные
лекарственные препараты.

3. Тетрациклины

Классификация
1. Биосинтетические
Тетрациклин
Окситетрациклин
2. Полусинтетические
Доксициклин («Юнидокс Солютаб», «Видокцин»)
Метациклин («Метациклина гидрохлорид»)
Миноциклин («Минолексин»)

4.

5.

6. Механизм действия

1. Соединяются с 30S субъединицей рибосомы,
препятствуют элонгации – присоединению тРНК с
новой аминокислотой к матричной
(информационной) РНК и ↓ синтез белка
2. Образуют хелатные связи с Мg и Са ферментов
микробных клеток , ↓ их активность
Тип действия - бактериостатический

7.

8. Спектр п/микробного действия

1. Гр+ (стрептококки, стафилококки, энтерококки,
пневмококки) и Гр- кокки (гонококки) , в т.ч.
пенициллиназовырабатывающие стафилококки;
2. Гр+ палочки: листерии; возбудители сибирской язвы
(бацилла Anthracis), дифтерии (коринебактерия),
боррелиоза;
3. Гр- бактерии:
кишечная палочка, шигеллы, салмонеллы,
кампилобактеры;
возбудители ООИ: холеры, чумы, туляремии, бруцеллёза;
иерсинии, гемофильная палочка, клебсиеллы,
спирохеты, возбудитель мягкого шанкра;
4. Анаэробы: клостридии, фузобактерии;
5. Внутриклеточные возбудители: риккетсии, хламидии,
микоплазмы, актиномицеты, боррелии.
6. Простейшие –амёбы, плазмодии
Не действуют: синегнойная палочка, протей, микобактерии

9. Фармакокинетика

Тетрациклин: всасывается из ЖКТ на 60-70%, в крови
связывается с белками на 30-40%, быстро проникает в
ткани, ~ на 50% подвергается метаболизму в печени,
выводится ч/з почки и ЖКТ. Вводят внутрь 4 р/день.
П/синтетики: всасывается из ЖКТ на 70-100%, в крови
связывается с белками на 60-95%, медленно проникает в
ткани, на 50-90% подвергается метаболизму в печени,
выводится ч/з почки и ЖКТ.
Вводят : метациклин внутрь 2 р/день.
доксициклин внутрь или в/венно капельно 1
р/день
Все тетрациклины накапливаются в ткани лёгких,
костях, желчи, очагах инфекции и опухолях. Не
проникают в ЦНС, но проникают ч/з плаценту и в
грудное молоко. Пища, содержащая Са++ ↓всасывание
их из ЖКТ

10. Показания

1.
Инфекции НДП, половых путей, вызванные
хламидиями и микоплазмами (в комбинации с
макролидами);
2.
Резерв при аллергии на пенициллины для лечения
сифилиса, инфекций кишечника и желчевыводящих
путей;
3.
Резерв при непереносимости аминогликозидов для
лечения бруцеллёза, туляремии, лептоспироза ;
4.
Риккетсиозы, боррелиозы, сальмонеллёзы;
5.
ООИ: чума, холера;
6.
Остеомиелит, вызванный чувствительной флорой;
7.
Амёбная дизентерия (в комплексной терапии);
8.
Множественная недифференцированная инфекция

11. Побочные и токсические эффекты

1.
Диспептические расстройства
2.
Дисбактериозы, проявляются:
диспептическими рсстройствами
гиповитаминозами гр.В
развитием оппортунистических инфекций
(кандидомикозы, стафиллококкозы и др.)
3.
Гепатотоксичность
4.
Лейко- тромбоцитопении, анемии
5.
Тератогенность
6.
Нарушение формирования зачатков зубов
(«тетрациклиновые» зубы!)
7.
Аллергии
8.
Развитие устойчивости флоры

12. «Тетрациклиновые» зубы

13. Глицилциклины

Новый класс антибиотиков
Первый представитель класса – Тигециклин
(«Тигацил») – является полусинтетическим
антибактериальным препаратом, имеет структурное
сходство с тетрациклином, является аналогом
Миноциклина
Тигециклин в сравнении с полусинтетическими
тетрациклинами обладает более широким спектром
действия
Эффективен в отношении резистентных к другим
антибиотикам Гр+ и Гр- микроорганизмам.
Эффективен в отношении MRSA
(метициллинорезистентного золотистого
стафилококка), МRSE (метициллинорезистентого
эпидермального стафилококка), VRE
(энтерококкока, устойчивого к Ванкомицину)
Высокоактивен в отношении стрептококков,
энтерококков, энтеробактерий, клебсиелл, Legionella
pneumophila, кишечной и гемофильной палочки,
цитробактера, клостридий, бактероидов, атипичных
бактерий

14. Тигециклин

Низкая активность в отношении протея. Не действует на
синегнойную палочку
Тигециклин обладает бактериостатическим типом действия.
Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с
30S-субъединицей рибосомы и блокирования проникновения
молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы (это
обеспечивает преодоление механизмов резистентности к
тетрациклинам), что препятствует включению
аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи
Бактерицидное действие тигециклина отмечено в
отношении Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila,
Haemophilus influenzae
Тигециклин показан к применению в случаях, когда
альтернативные антибиотики не подходят. Применяют при
осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, осложненных
интраабдоминальных инфекциях (курс 5-14 дней)
внебольничной пневмонии (курс 7-14 дней). Не применяется
для лечения синдрома диабетической стопы, госпитальной
пневмонии или пневмонии, связанной с искусственной
вентиляцией легких

15. Тигециклин

Лиофилизат для приготовления
раствора для в/в инфузий по 50 мг
во флаконах (10 флаконов в
упаковке)
Начальная доза 100 мг, затем по 50
мг 2 раза в сутки методом
капельной инфузии. 59%
назначенной дозы выводится через
кишечник (при этом бóльшая часть
неизмененного тигециклина поступает
в желчь), а 33% — почками.
Побочные эффекты: очень часто и
часто - головные боли,
головокружение, тошнота, рвота,
боль в животе, диспепсия,
анорексия, флебиты, анемия,
тромбоцитопения, увеличение
протромбинового времени,
азотемия, аллергия

16. Теониколы

Хлорамфеникол («Левомицетин») –
основание – внутрь, местно
«Синтомицин» - местно
Соли левомицетина:
стеарат, пальмитат – внутрь,
сукцинат – в/венно

17.

18. Местные комбинированные препараты Мазь «Левосин». Состав: хлорамфеникол, сульфадиметоксин, тримекаин,

диоксометилтетрагидропиримидин (метилурацил).
Мазь «Левомеколь». Состав: хлорамфеникол,
диоксометилтетрагидропиримидин (метилурацил).

19.

Тиамфеникол глицинат
ацетилцистеинат в составе
«Флуимуцил антибиотик ИТ»
в/м 3 раза в день; ингаляционно 2
раза/сутки, местно – в нос, ухо

20. Механизм действия

Блокирует 50S субъединицу рибосомы
Ингибирует пептидилтрансферазу
Ингибирует стадию транспептидации
(препятствует переносу пептидной цепи к
новой аминокислоте).
В итоге нарушается синтез белка
Тип действия – бактериостатический.

21.

22. Спектр п/микробного действия

Широкий, аналогичен тетрациклинам
Отличается:
1.
Действует на менингококк.
2.
На пневмо-, менингококк, гемофильную палочку
действует бактерицидно!
3.
Сильнее подавляет возбудителей тифов и
паратифов (сальмонеллы), внутриклеточных
возбудителей (боррелии, риккетсии).
4.
Более активен в отношении анаэробов (Гр+ и Грспорообразующих и споронеобразующих)
5.
Не действует на простейших!
Антибиотик резерва!

23. Фармакокинетика

Всасывается из ЖКТ
полностью, распределяется в
тканях равномерно. Хорошо
проникает в очаги инфекции (
бронхиальный секрет, желчный
пузырь, простату и др.)
Хорошо проникает через ГЭБ в
ЦНС, в ткани глаза
(концентрация в СМЖ 50% от
таковой в плазме)
На 90% подвергается
метаболизму в печени,
выделяется почками и ч/з ЖКТ
в виде метаболитов
Максимальные концентрации
ч/з 2 часа, длительность 6 часов

24. Показания

1.
Менингиты, вызванные гемофильной
палочкой
2.
Абсцесс мозга, интраабдоминальные и
тазовые инфекции, вызванные
анаэробной флорой
3.
Тяжелые генерализованные формы
сальмонеллеза и шигеллёза
4.
Внутриглазные инфекции
5.
Риккетсиозы (если не эффективны
тетрациклины и макролиды)

25. Побочные и токсические эффекты

1. Гематотоксичность
- Обратимые – ретикулоцитопении,
тромбоцитопении, анемии
- Необратимые – апластическая анемия и
агранулоцитоз
- У лиц с дефицитом ферментов острый
лекарственный гемолиз и Fе-дефицитная
анемия
2. «Серый синдром» у недоношенных детей
3. Гепатотоксичность
4. Нейротоксичность (полиневриты)
5. Аноректальный и ановагинальный
синдром
6. Дисбактериоз

26. Аминогликозиды

Аминогликозиды – АБ,
имеющие в структуре
аминосахара.
Стрептомицин был
открыт Waksman в 1944
году и
явился первым
противотуберкулезным
средством

27. Классификация аминогликозидов

1 поколение
2 поколение
3 поколение
4 поколение
Стрептомицин
Гентамицин
Амикацин
Изепамицин
Канамицин
Тобрамицин
Мономицин
Нетилмицин
Неомицин
Сизомицин
Фрамицетин

28.

29. Механизм действия

Проникают в микробную клетку, ингибируют
инициацию синтеза белка (вызывают ошибки в
прочтении информации, закодированной в РНК) →
синтезируются белки, чужеродные для микробной
клетки;
Нарушается структура и функция
цитоплазматической мембраны, микробная клетка
быстро теряет важные компоненты (ионы, ферменты и
др.)
Тип действия - бактерицидный

30.

31. Спектр п/микробного действия

Спектр широкий, сильнее подавляют Гр- флору!
Гр- бактерии: эшерихии, сальмонеллы, шигеллы,
клебсиеллы, протей, серрации, иерсинии,
моракселлы, энтеробактер, гемофильные палочки;
Гр+ (стрептококки, стафилококки, энтерококки) и
Гр- кокки (гонококки);
Возбудители ООИ: туляремии, чумы, бруцеллёза.
Только стрептомицин и канамицин действуют на
микобактерии туберкулёза;
Только мономицин действует на амебы,
трихомонады, лейшмании;
Только препараты 2 и 3 поколения действуют на
синегнойную палочку и все штаммы протея
Не действуют на анаэробы, на хламидии,
риккетсии, спирохеты, вирусы, грибы!

32. Фармакокинетика

Хорошо растворимы в воде и не растворимы в
липидах. Поэтому:
практически не всасываются из ЖКТ (внутрь
только при инфекции кишечника, при другой
локализации инфекции только в/м или в/в
инъекции!)
из крови плохо проникают в очаги инфекции,
не проникают ч/з ГЭБ в ЦНС, ткани глаза,
бронхиальный секрет;
выводятся с мочой в активном виде ч/з 12 – 24
часа( инъекции 1-2 раза в день)

33. Показания

Местное применение:
Лечение инфицированных ран, пиодермий - Неомицин
(аэрозоль), конъюнктивитов - Тобрамицин (глазные капли
«Тобрекс»), ринитов, синуситов - Фрамицетин (спрей
назальный «Изофра», «Трамицент»), комбинированные
лекарственные препараты- «Полидекса» (спрей
назальный), «Софрадекс» (капли глазные/ушные),
«Тобрадекс» (глазные капли), «Тержинан» (вагинальные
таблетки), «Пимафукорт» (мазь)
Внутрь для стерилизации кишечника перед операцией,
при инфекции кишечника (Неомицин, Канамицина
моносульфат – при бактериальной дизентерии,
Мономицин – при амебной дизентерии)
Системное применение:
Туберкулез, туляремия, бруцеллез (Стрептомицин,
Канамицин)
Тяжелые инфекции, вызванные Гр- флорой – сепсис,
септицемия (абдоминальный сепсис), синегнойные
инфекции – Гентамицин
При устойчивочти флоры к Гентамицину, Тобрамицину,
Сизамицину используют Амикацин

34. Побочные и токсические эффекты

Ототоксичность ( необратимое ↓ слуха и
вестибулярные расстройства)
Нефротоксичность (Неомицин,
Гентамицин, Амикацин)
Нейротоксичность проявляется нервномышечной блокадой с развитием
парестезий
При пероральном использовании
дисбактериозы, гиповитаминозы, ↓
всасывания сахаров, аминокислот
Аллергии (кожные)
Развитие устойчивости микрофлоры

35. Полимиксины Полимиксин М; Полимиксин В

Механизм: имеют структуру циклического полипептида
(катионная головка и липофильная цепь),
взаимодействуют с ацильными группами
фосфолипидов цитоплазматической мембраны
микроорганизма, нарушают её проницаемость.
Тип действия – бактерицидный.
Спектр: Гр- флора: кишечная палочка, шигеллы,
сальмонеллы, синегнойная палочка,
клебсиеллы, гемофильная палочка, холерный
вибрион.
Применяются:
Полимиксин М – местно, внутрь при кишечных
инфекциях (из ЖКТ не всасывается);
Полимиксин В – в/мышечно резерв при
синегнойных инфекциях
Токсичны: раздражающее действие, диспепсия,
нейро-, нефро-, гематотоксичность, гипокалиемия
и гипокальциемия, нервно-мышечный блок.

36. Гликопептидные АБ: Ванкомицин («Ванкмицин») Тейкопланин («Таргоцид») Ванкомицин - это трициклический гликопептидный антибиотик,

продуцируется Amycolatopsis orientalis
Механизм: имеет высокомолекулярную
углеводсодержащую структуру, блокирует синтез
пептидогликана клеточной стенки микроорганизма.
Тип действия - бактерицидный.
Спектр: только Гр+ флора, в том числе метициллинрезистентные стафилококки, стрептококки,
энтерококки, устойчивые к
аминопенициллинам и аминогликозидам
Показания: резерв при тяжёлых стафилококковых и
энтерококковых инфекциях (септицемия,
пневмония, абсцессы мозга, лёгких, менингит,
перитонит, остеомиелит, эндокардит).
Вводят в/в капельно 2-4 раза в сутки, а при
псевдомембранозном колите внутрь (из ЖКТ не
всасывается). 80–90% препарата выводится
почками путем клубочковой фильтрации в первые
24 ч в неизмененном виде. В небольших
количествах (менее 5%) может выводиться с
желчью.
Побочные эффекты: флебиты, артериальная
гипотензия, боли в мышцах, сыпь, гипертермия,
панцитопения, ото- и нефротоксичность.

37. Липогликопептидные АБ: Телаванцин («Вибатив»), Оритаванцин («Кимирса»), Далбаванцин («Далванс»)

Телаванцин - полусинтетический
антибиотик группы липогликопептидов,
производное ванкомицина
Механизм: ингибирует биосинтез клеточной стенки путем
связывания с предшественниками пептидогликана
поздних стадий, включая липид II. Телаванцин также
связывается с бактериальной мембраной, нарушая ее
барьерную функцию.
Тип действия - бактерицидный.
Спектр: только Гр+ флора, в том числе метициллинрезистентные стафилококки, стрептококки,
энтерококки, устойчивые к аминопенициллинам и
аминогликозидам, ванкомицину.

38. Телаванцин

Показания: осложненные инфекции кожи и мягких тканей (курс
7-14 дней), нозокомиальная пневмония (внутрибольничная
пневмония, которая развивается через 48-72 часа после
поступления пациента в стационар), включая ИВЛассоциированную пневмонию (курс 7-21 день).
Лиофилизат для капельного в/в введения во флаконах. Вводят
1 раз в сутки в течение одного часа. 76% введенной дозы
выводится почками и менее 1% — через кишечник. Телаванцин
в основном выводится в неизмененном виде (примерно
82%). T1/2 у лиц с нормальной функцией почек составляет
около 8 ч.
Побочные эффекты: очень часто и часто - грибковые инфекции,
бессонница, дисгевзия (извращение вкусового ощущения),
головная боль, головокружение, тошнота, запор, диарея, рвота,
повышение активности АЛТ, АСТ, сыпь на коже, острая
почечная недостаточность, повышение концентрации
креатинина в крови, повышение МНО, отклонения со стороны
мочи (пенистая моча), усталость и озноб. Нечасто – удлинение
интервала QT, аритмии, анемии, лейкопении,
тромбоцитопении.

39.

Антибиотики при MRSA- инфекции
MRSA-инфекция – это заболевания, вызванные
метициллинрезистентным золотистым стафилококком,
отличающимся множественной антибиотикоустойчивостью.
Глицилциклины
Тигециклин («Тигацил») - лиофилизат для приготовления раствора для
в/в инфузий
Гликопептиды и Липогликопептиды
Ванкомицин («Ванкоцин»), Тейкопланин («Таргоцид») – лиофилизаты
для в/венного, в/мышечного введения и приема внутрь. Телаванцин –
лиофилизат для в/венного введения.
Оксазолидиноны
Линезолид («Зивокс») на MRSA, VRSА (ванкомицин- резистентные) –
таблетки внутрь, раствор для инфузий
Разных групп
Фузидиевая кислота («Фузидин-натрия», «Фузидерм», «Фуциталмик») –
таблетки внутрь, крем, глазные капли. Мупироцин («Бактробан»,
«Бондерм») – местно в виде мази. Даптомицин («Кубицин») –
липопептид для в/венного введения на MRSA, VRSA, LRSA
(линезолидрезистентные)

40. Антибиотики при MRSA-инфекции

41. Даптомицин («Кубицин»)

Циклическое липопептидное антибактериальное средство,
получаемое ферментацией Streptomyces roseosporus
Механизм действия: связывается с клеточной мембраной
бактериальной клетки и вызывает ее деполяризацию, что
приводит к быстрому ингибированию синтеза ДНК, РНК, белка, и
вызывает гибель клетки. Тип действия - бактерицидный
Даптомицин активен в отношении аэробных
грамположительных бактерий, включая антибиотикорезистентные
штаммы (штаммы, резистентные к метициллину, ванкомицину и
линезолиду): Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus,
Staphylococcus spp. (коагулазонегативные штаммы), Streptococcus
agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus spp. группы G, Clostridium perfringens,
Peptostreptococcus spp.
Применение: осложненные инфекции кожи и мягких тканей у
взрослых, вызванные чувствительными аэробными
грамположительными бактериями (курс 7-14 дней); бактериемия,
вызванная Staphylococcus aureus, включая правосторонний
инфекционный эндокардит у взрослых (курс 2-6 недель)

42. Даптомицин («Кубицин»)

лиофилизат для приготовления раствора
для внутривенного введения
В/в, 1 раз в сутки, путем инъекции в
течение минимум 2 мин или инфузии в
течение 30 мин
При однократном применении 78%
даптомицина выводится почками и 6% —
через кишечник. Около 52% дозы
даптомицина выводится в неизмененном
виде почками.
Побочные эффекты: часто – грибковая
инфекция, анемия, бессонница, тревога,
головная боль, головокружение,
повышение артериального давления,
сыпь на коже, тошнота, рвота, боли в
животе, диарея, метеоризм, боли в
конечностях, повышение активности
ACT, АЛТ и ЩФ

43. Линкозамиды Клиндамицин

Полусинтетический антибиотик, аналог линкомицина.
Механизм: связывается с 50S субъединицей
рибосомы и угнетают синтез белка в микробной
клетке.
Тип действия: бактериостатический.
Спектр: стафилококк, стрептококк, пневмококк,
хламидии, неспорообразующие анаэробы.
Хорошо проходят в очаги инфекции, в том числе
в кости, накапливаются в суставах.
Показания: резерв при стафилококковых и
анаэробных инфекциях ЛОР органов, костной
ткани, зубов, суставов, органов брюшной полости,
сепсис, перитонит.
Одонтогенные и пародонтогенные инфекции
челюстно-лицевой области.
Применяется: per os, в/м, в/в, местно.
Побочные эффекты: псевдомембранозный колит,
дисбактериоз, аллергия, гепатотоксичность.

44. Другие антибиотики широкого спектра действия

Фосфомицин («Уронормин Ф», «Монурал»)
Механизм действия связан с инактивацией енолпируваттрансферазы
и тем самым блокадой конденсации уридиндифосфат-Nацетилглюкозамина с фосфоенолпируватом, что является начальным
этапом синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий.
Фосфомицин также снижает адгезию бактерий с эпителиальными
клетками мочевыводящих путей. Тип действия – бактерицидный.
Фосфомицин активен в отношении грамположительных и
грамотрицательных аэробных микроорганизмов, которые вызывают
неосложненные инфекции мочевыводящих путей.
Фосфомицин не метаболизируется и выводится в неизмененном
виде с мочой и калом. Приблизительно 38% его дозы выводится с
мочой и 18% — с калом. Cmax фосфомицина в моче достигается в
течение 2–4 ч после приема однократной пероральной дозы 3 г
натощак. Кумулятивное количество фосфомицина, выделяемого с
мочой сохраняется в течение 72–84 ч. Проникает через плацентарный
барьер у человека.

45. Другие антибиотики широкого спектра действия

Фосфомицин
Порошок, гранулы для приготовления
раствора для приема внутрь по 2 и 3 г.
Перорально, однократно, рекомендуется
принимать натощак или через 2–3 ч после еды.
Применение: острые неосложненные
инфекции нижних мочевых путей (острый
цистит) у женщин от 18 лет и старше,
вызванные чувствительными к фосфомицину
патогенными микроорганизмами Escherichia
coli, Enterococcus faecalis. Фосфомицин не
показан для лечения пиелонефрита или
перинефрального абсцесса.
Побочные эффекты: часто - диарея, головная
боль, вагинит, тошнота, ринит, дисменорея,
фарингит, головокружение, боль в животе,
диспепсия, астения, кожная сыпь.

46. Другие антибиотики

Грамицидин С («Грамицидин С»)
Антибиотик местного применения (таблетки защечные
по 1,5 мг, раствор 2% для полосканий).
Механизм действия связан с повышением
проницаемости цитоплазматической мембраны микробной
клетки, что нарушает ее устойчивость и вызывает гибель
клетки. Тип действия – бактерицидный. Препарат
уменьшает воспаление, смягчает неприятные ощущения в
горле, облегчает глотание.
Противомикробный препарат для лечения инфекционновоспалительных заболеваний горла и полости рта:
острый тонзиллит (ангина), фарингит, пародонтоз,
гингивит, стоматит.
Препарат практически не всасывается в ЖКТ, что
обуславливает практически полное отсутствие
системных эффектов. В отдельных случаях возможны
аллергические реакции на компоненты препарата.
Разрешён к применению с 4 лет. Таблетки применять
после еды, путем медленного рассасывания в полости рта,
не разжевывая. Взрослым по 2 таблетки 4 раза в день, курс
5-6 дней.

47. Противотуберкулезные средства

химиотерапевтические ЛС, подавляющие жизнедеятельность
и рост микобактерий туберкулеза
Возбудитель заболевания – микобактерия туберкулеза (МБТ).
Была открыта немецким врачом и микробиологом Робертом
Кохом в 1882 году, ее назвали “палочка Коха”

48.

По данным Минздрава, в 2023 году зарегистрировано
40,8 тыс. новых случаев заболевания и 11 тыс.
случаев с рецидивом заболевания, то есть суммарно
инфекцию выявили у 51,9 тыс. человек
По итогам 2024 года уровень заболеваемости
туберкулезом в РФ составил 26,9 случая на 100 тыс.
населения
В 2015–2024 гг. уровень заболеваемости туберкулезом
в России сократился вдвое, смертность от этой
болезни — втрое

49. Отличительные свойства микобактерии туберкулеза

Устойчивы к действию кислот и спирта
Сохраняют жизнеспособность при воздействии
различных физических и химических агентов
В невысохшей мокроте (при определенных
условиях) бактерии Коха могут оставаться
жизнеспособными до полугода
В высохшей мокроте на различных предметах
(мебель, книги, посуда, постельное белье,
полотенца, пол, стены и прочее) они могут
сохранять свои свойства в течение нескольких
месяцев
Палочка Коха на солнечном свету погибает в
течение 1,5 часов. Ультрафиолетовые лучи убивают
микобактерии за 2 – 3 минуты
Микобактерии имеют многослойную клеточную
оболочку, обладающую кислотоустойчивостью.
Располагаются вне- и внутриклеточно. Очаговый
туберкулёз сопровождается воспалительным
процессом с фазой пролиферации, что затрудняет
проникновение ХТС в очаг.

50. Противотуберкулёзные средства

51. Хронология появления противотуберкулезных средств

До 1940-х годов человечество не знало действительно
эффективных противотуберкулезных средств
1944 г. – выделен стрептомицин
1946 г. – открыто противотуберкулезное действие ПАСК
1952 г. – применение изониазида (разработан в 1912 г.)
1953 г. – произведен пиразинамид
1957 г. – выделен канамицин
1960 г. – произведен капреомицин
1961 г. – открыт этамбутол
1965 г. – открыт рифампицин
1970-е годы - применение рифампицина, этамбутола,
капреомицина, пиразинамида, канамицина
1977 г. – применение амикацина (запатентован в 1971 г.)

52. Классификация по происхождению

Антибиотики:
1.
Аминогликозиды: Стрептомицин, Канамицин, Амикацин
Антибиотики разных групп: Рифампицин, Рифабутин, Циклосерин,
Капреомицин
Синтетические химиотерапевтические средства (ХТС):
2.
Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) - Изониазид,
Фтивазид
Производные парааминосалициловой кислоты -
ПАСК (Натрия парааминосалицилат), кальция бензамидосалицилат (Бепаск)
Производные тиоамида изоникотиновой кислоты
Этионамид, Протионамид
Производные разных химических групп: Этамбутол, Пиразинамид,
Тиоацетазон. Фторхинолоны.
Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от
антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические
средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики
обладают широким спектром антимикробного действия.

53. Классификация по эффективности

Группа I (гр. А) - наиболее эффективные
средства:
Изониазид и его производные, Рифампицин
Группа II (гр. В) - препараты средней
эффективности: Стрептомицин, Канамицин,
Циклосерин, Этамбутол, Этионамид,
Протионамид, фторхинолоны -Офлоксацин,
Ломефлоксацин, Ципрофлоксацин
Спарфлоксацин, Моксифлоксацин
Группа III (гр. С) - препараты низкой
эффективности: ПАСК, Тиоацетазон

54. Классификация клиническая (в основе – клиническая эффективность, переносимость, резистентность микобактерий)

Основные:
изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол,
стрептомицин, фторхинолоны (ципрофлоксацин,
офлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин,
моксифлоксацин, ломефлоксацин)
Резервные:
этионамид, протионамид, канамицин, амикацин,
циклосерин, капреомицин, рифабутин, ПАСК

55. Эффективность ЛС в отношении разных популяций микобактерий

Внеклеточные: фторхинолоны, изониазид,
рифампицин
Внутриклеточные: изониазид, пиразинамид,
рифампицин
В казиозных очагах: пиразинамид, этамбутол,
рифампицин
«Дремлющие» персистирующие формы:
рифампицин, пиразинамид.

56. Изониазид («Тубазид») – гидразид изоникотиновой кислоты

Механизм действия: нарушает синтез миколевых
кислот. Повышается проницаемость клеточной
оболочки, облегчается проникновение в
микобактерию ХТС. В клетке превращается в
изоникотиновую кислоту, которая накапливается
и конкурирует с никотинамидом. Образуется
изонад, неспособный участвовать в
биологическом окислении с помощью цитохрома.
Тип действия – бактерицидный.
Фармакокинетика: хорошо всасывается в ЖКТ,
C max при применении внутрь 1 – 4 часа,
ацетилируется с разной скоростью. Выводится с
желчью и мочой. Проникает во все ткани, через
ГЭБ, в казеозные очаги, в клетки. При
комбинации с ПАСК метаболизм замедляется.
Форма выпуска: Табл. по 0,1, 0,15, 0,2, 0,3; р-р
100 мг/мл в ампулах по 5 мл. Пути введения:
внутрь, внутрикавернозно, в/м, в/в, ингаляционно
1-3 раза в день.

57.

58. Изониазид

Побочные эффекты: головокружение, тошнота, рвота,
боли в области сердца, периферический неврит,
нарушение зрения, головная боль, эйфория, психоз,
нарушения сна, равновесия, судороги, приступы эпилепсии,
нарушения функции печени, лекарственный гепатит.
Развитие устойчивости.
Противопоказания: эпилепсия, склонность к судорожным
состояниям; полиомиелит в анамнезе; нарушения функции
печени и/или почек; флебит.
Изониазид нарушает образование активной формы
витамина В6. Для профилактики развития невритов
назначают вит. В1 и В6.
Изониазид
↓ «-»
Пиридоксаль +АТФ
+АДФ
Пиридоксальфосфат
↑ «+»
Пиридоксалькиназа

59. Рифампицин

Спектр широкий: микобактерии tbc ,
лепры, Гр (+) флора, в т.ч
стафилококки, устойчивые к
пенициллину, в больших дозах Гр (-)
флора, синегнойная палочка,
некоторые штаммы протея.
Механизм денйствия: тормозит синтез
ДНК за счёт блокады ДНКзависимой РНК-полимеразы.
Тип действия: бактерицидный
Фармакокинетика: всасывается из
ЖКТ, проникает в ткани, через ГЭБ в
ЦНС, накапливается и задерживается
в казеозных очагах на 48– 60 часов,
из крови выводится с желчью, мочой,
секретом бронхиальных, слёзных
желёз ч/з 8 – 12 часов. Окрашивает
секрет в красный цвет.

60. Рифампицин

Вместе с Изониазидом является
средством выбора при первой
постановке диагноза туберкулёз.
Эффективен при любой локализации
очага.
Действует и на фагоцитированные
микобактерии. Возможно сочетание с любым
п/tbc средством.
Побочные эффекты:
гепатотоксичность
нарушение кроветворения: лейко-и
тромбоцитопении, гемолитические анемии
диспепсии, аллергические реакции
быстро развивается привыкание

61. Этамбутол

Механизм действия: образует в стенке
микобактерий хелатные связи с
металлами, блокирует ферменты,
нарушает синтез РНК, клеточной стенки.
Тип действия - бактериостатический.
Устойчивость развивается медленно.
Фармакокинетика: применяют внутрь 1
раз в день, биодоступность 70-85%,
депонируется на эритроцитах, создавая
депо. Хорошо проникает в ткани, хуже
через ГЭБ. Выводится почками,
кишечником.

62. Этамбутол

Показания – разные формы туберкулеза в
комбинации с препаратами гр. А
Побочные эффекты:
ретробульбарный неврит: боль, резь в глазах,
↓остроты зрения, изменение цветового
восприятия;
аллергические реакции, диспепсия;
парестезии, усиление кашля, увеличение
отделяемой мокроты, кожная сыпь, депрессия
Противопоказания
Катаракта, воспаление зрительного нерва, диабет,
беременность
Формы выпуска
Табл. по 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8; капсулы по 0,25

63. Стрептомицин, Канамицин, Амикацин

АБ бактерицидного типа действия (нарушают
синтез белка, ↑ проницаемость
цитоплазматической мембраны)
Спектр широкий, в основном Гр- флора,
микобактерии туберкулеза
Вводят в/м, в/в, субарахноидально (для введения
в спинномозговой канал используют только
Стрептомицин-хлор-Са комплекс). Хорошо
проникают через плевральный барьер, в очаг
некроза, менее эффективны при другой
локализации туберкулеза, действуют только на
внеклеточные микобактерии.
Показание – только вместе с препаратами гр. А
Токсические эффекты –ото-нефро- и
нейротоксичность

64. Стрептомицин

в/м хорошо всасывается
Сmax 1 – 2 часа
Противопоказания
Заболевания слухового и
вестибулярного аппарата,
сердечная и почечная
недостаточность, миастения
Формы выпуска
Порошок для инъекционных р-ров
во флаконах по 0,25, 0,5, 1,0
Побочные эффекты
Судороги, аллергия, тошнота,
рвота, головокружение, гематурия,
диарея, расстройство слуха

65. Капреомицин

Полипептидный антибиотик,
продуцируемый Streptomyces capreolus. Относится к группе
гликопептидов.
Подавляет синтез белка в бактериальной клетке.
Оказывает бактериостатическое действие.
Фармакокинетика: практически не всасывается в ЖКТ
(менее 1%). Максимальная концентрация в плазме крови
после внутримышечного введения 1 г через 1–2 ч через. Не
проходит через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер.
Не метаболизируется. Выводится в основном почками (в
течение 12 ч — 50–60% дозы) путем клубочковой
фильтрации в неизмененном виде, в небольших количествах
— с желчью.
Показания: Лечение легочных форм туберкулеза в том
случае, если противотуберкулезные препараты 1-го ряда
оказались неэффективными или не могут применяться из-за
токсического действия, в комбинации с другими
противотуберкулезными препаратами. Перекрестной
устойчивости не наблюдается между капреомицином и
изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином,
стрептомицином, этионамидом и этамбутолом.

66. Капреомицин

Порошок для приготовления раствора
для внутривенного и внутримышечного
введения.
Средняя доза для пациентов с
нормальной функцией почек составляет
1 г/сут, но не более 20 мг/кг/сут в
течение 60–120 дней (внутримышечно
или внутривенно), а затем по 1 г
внутримышечно или внутривенно 2–3
раза в неделю. Лечение туберкулеза
следует продолжать в течение 12–
24 мес.
Побочные эффекты:
нефротоксичность, ототоксичность,
нейротоксичность, нервно-мышечная
блокада, эозинофилия, лейкоцитоз,
тератогенное действие.

67. Пиразинамид, Этионамид

Бактериостатики, < активны, чем
этамбутол, к ним быстро развивается
привыкание флоры. Применяются
только в комплексной терапии
туберкулеза
Циклосерин
АБ широкого спектра, действует
бактерицидно на вне-и
внутриклеточные микобактерии
туберкулеза; устойчивость
развивается медленно. Токсичен
(тремор, судороги, возбуждение или
депрессия, психозы)

68.

ПАСК
применяется в виде натриевой или кальциевой
соли
оказывает туберкулостатическое действие
В основе действия ПАСК лежит антагонизм
с парааминобензойной кислотой,
являющейся фактором роста микобактерии.
ПАСК действует только на микобактерии,
находящиеся в состоянии активного
размножения. Фоновый препарат,
используют с изониазидом, потенцирует его
эффект.
Натрия парааминосалицилат: препарат хорошо
всасывается при приеме внутрь, но оказывает
выраженное раздражающее действие на
слизистую ЖКТ. Метаболизируется в печени и
частично в ЖКТ. Экскретируется с мочой
Побочные эффекты: диспепсические
расстройства (тошнота, рвота, понос),
аллергические реакции, быстро развивается
привыкание флоры

69.

70. Комбинированные противотуберкулезные препараты

Фтизопирам, фтизопирам В6
(изониазид+ пиразинамид ± В6)
Фтизоэтам, фтизоэтам В6
(изониазид+ этамбутол ± В6)
Изокомб (изониазид, пиразинамид,
рифампицин, этамбутол, В6)
Изо-эремфат (изониазид,
рифампицин)
Ломекомб (изониазид, ломефлоксацин,
пиразинамид, этамбутол, В6)
Протиокомб (ломефлоксацин,
пиразинамид, протионамид, этамбутол,
В6)

71. Общие принципы терапии туберкулеза

1.
Комбинированная терапия
2.
Длительная терапия
3.
Назначают сразу 3 противотуберкулезных препарата
(изониазид, рифампицин, пиразинамид), а иногда даже 45 (добавляют стрептомицин или этамбутол). Это
необходимо для предупреждения развития устойчивости
микобактерии, которая быстро происходит при
монотерапии
Средняя длительность терапии туберкулеза составляет
12 месяцев, но иногда может быть и дольше
Фазы химиотерапии:
интенсивная (не менее 6 месяцев) - ликвидация
клинических проявлений заболевания, максимальное
воздействие на популяцию M.tuberculosis для прекращения
бактериовыделения и предотвращения развития
лекарственной устойчивости; уменьшение
инфильтративных и деструктивных изменений в органах
продолжения (от 12 до 18 мес.) – закрепление эффекта,
профилактика рецидивов

72. Общие принципы терапии туберкулеза

4. Предотвращение и купирование побочных
эффектов химиотерапии (гепатопротекторы,
гастропротекторы, нейропротекторы и т.д.)
5. Схемы могут быть ежедневными или
прерывистыми (ритмическое создание
пиковых концентраций)
6. Гигиено-диетический режим. Терапия
должна сопровождаться сбалансированным
питанием, рациональным режимом
физической нагрузки; курс терапии должен
быть завершен реабилитацией в санаторнокурортных условиях

73. СТАНДАРТНЫЕ РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ

РЕЖИ
М
ФАЗА КУРСА ХИМИОТЕРАПИИ
ИНТЕНСИВНАЯ
ПРОДОЛЖЕНИЯ
I
2 H R Z E/S
4 H R / 4 H3 R3
6 H R / 6 H3 R3
6 HE
6 H Z E / 6 H3 Z3 E3
IIа
2HRZES+1HRZE
5 H R E / 5 H3R3E3
6 H R E* / 6 H3 R3 E3
IIб
3 H R Z E [Pt] [Cap]/[K]
[Fq]
В соответствии с режимами I,
IIа или IV в зависимости от
лекарственной
чувствительности
микобактерий
III
2HRZE
2 H R Z/E
4 H R/ 4 H3 R3 или 6 H E
IV
Минимум 5 препаратов, к
которым сохранена
чувствительность
[Z E Pt Cap/K Fq] [Rb] [Cs] [PAS]
Длительность фазы не менее 6
мес.
Минимум 3 препарата, к
которым сохранена
чувствительность
[E Pt Fq] [Rb] [Cs] [PAS]
Длительность фазы не менее
12 мес.

74.

Противотуберкулёзные препараты
должны:
Быть высокоактивными
Легко проникать через биологические
мембраны
Обладать избирательностью действия
Быть малотоксичными
К ним должно медленно развиваться
привыкание

75. Проблемы лечения туберкулеза

Лекарственная устойчивость
M.tuberculosis
Нежелательные эффекты лечения
Соблюдение больными режимов лечения

76.

Будьте
здоровы!