Противотуберкулезные средства

1. Противотуберкулезные средства

2. Противотуберкулезные средства

Химиотерапевтические вещества,
подавляющие жизнедеятельность и
рост кислотоустойчивых микобактерий
туберкулеза.

3. Противотуберкулезные средства

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Туберкулез
является
одной
из
наиболее
широко
распространенных в мире инфекций: по данным ВОЗ треть
населения земного шара инфицировано микобактериями
туберкулеза (МБТ), ежегодно заболевают туберкулезом 10 млн.
чел., умирают от туберкулеза 1,2 млн. чел. Сохранение
статистической заболеваемости туберкулезом во всем мире,
несмотря на большой арсенал противотуберкулезных препаратов
(ПТП), связано с формированием устойчивости МБТ к ПТП,
которая
закрепляется
генетически,
в
связи
с
чем
распространение туберкулеза с множественной лекарственной
устойчивостью (МЛУ) МБТ. С клинической точки зрения
причинами возникновения МЛУ являются: поздняя диагностика
первичной
лекарственной
устойчивости
возбудителя,
неадекватное по количеству и дозам или незавершенное
лечение, а также использование некачественных ПТП. Даже при
правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы
в лечении, временные отмены того или иного препарата,
несоблюдение
сроков
химиотерапии
способствуют
формированию приобретенной устойчивости возбудителя.

4. Популяции микобактерий

I. Быстро размножающиеся на стенках
каверн микобактерии.
II. Медленно размножающиеся
микобактерии, локализованные
внутри макрофагов.
III.Периодически размножающиеся и
«персистирующие» микобактерии
внутри казеозных поражений.

5. Химиотерапия туберкулеза

ХИМИОТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
В лечении туберкулеза используется пять режимов
химиотерапии (ХТ) в зависимости от индивидуальных
результатов определения лекарственной устойчивости (ЛУ)
возбудителя: I/III - при лекарственной чувствительности, II при монорезистентности или полирезистентности, IV - при
МЛУ с лекарственной чувствительностью к фторхинолонам,
V - при МЛУ с лекарственной устойчивостью к
фторхинолонам. ХТ проводится в 2 фазы:
1. фаза интенсивной терапии - направлена на ликвидацию
клинических проявлений заболевания, максимальное
воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения
бактериовыделения и предотвращения развития ЛУ;
2. фаза продолжения лечения - направлена на подавление
сохраняющейся
микобактериальной
популяции,
обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных
изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также
восстановление функциональных возможностей организма.

6. Противотуберкулезные средства классификация

Группа А
Группа В
Группа С
Наиболее эффективные
Эффективные
Наименее эффективные
Фтивазид
Пиразинамид
Протионамид
Этионамид
Этамбутол
Стрептомицин
Канамицин
Амикацин
Капреомицин
Циклосерин
Натрия
аминосалицилат
(парааминосалициловая кислота,
ПАСК)
Тиоацетазон
(тибон)
Рифампицин
Изониазид

7. Противотуберкулезные средства

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Лекарственные препараты, применяемые при ХТ
туберкулеза, подразделяют на:
1. ПТП первого ряда (основные, препараты для
лечения туберкулеза, вызванного лекарственно
чувствительными микобактериями): изониазид,
рифампицин, рифабутин, рифапентин,
пиразинамид, этамбутол, стрептомицин;
2. ПТП второго ряда (резервные, препараты для
лечения туберкулеза с МЛУ МБТ): бедаквилин,
линезолид, левофлоксацин, моксифлоксацин,
спарфлоксацин, деламанид, канамицин, амикацин,
капреомицин, меропенем, циклосерин, теризидон,
протионамид, этионамид, аминосалициловая
кислота, тиоуреидоиминометилпиридиния
перхлорат.

8. Рифампицин

C
Синтезирован в 1965 г. Полусинтетический
антибиотик широкого спектра действия
(бактерицидный).
Механизм действия: избирательно
связывается с РНК-полимеразой и
подавляет начальную реакцию
считывания кода ДНК.

9. Рифампицин

РИФАМПИЦИН
Устойчивость к рифампицину развивается быстро.
Перекрестной устойчивости к другим ПТП не отмечено.
Фармакокинетика: после приема внутрь хорошо
всасывается из ЖКТ, распределяется в большинстве тканей
и жидкостях организма, проникает через плацентарный
барьер. Связывание с белками плазмы высокое (89%).
Метаболизируется в печени. T1/2 составляет 3-5 ч. Выводится
с желчью, калом и мочой. Является ПТП I ряда – назначается
при туберкулезе (в т.ч. туберкулезный менингит) в составе
комбинированной терапии.
Побочное действие: диспепсический синдром, гепатит,
аллергические реакции, тромбоцитопения,
тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения,
гемолитическая анемия, атаксия, нарушение зрения,
интерстициальный нефрит, ОПН, красно-коричневое
окрашивание мочи, кала, слюны, мокроты, пота, слез.
Форма выпуска: капсулы 0,15 №20

10. Изониазид

O
C
NН
NН2
N
Производное ГИНК
Оказывает бактерицидное действие
Механизм действия: угнетение синтеза
миколиевой кислоты – одного из
компонентов клеточной стенки МБТ.

11. изониазид

ИЗОНИАЗИД
Фармакокинетика: после приема быстро
абсорбируется из ЖКТ (при приеме с пищей
всасывание снижается), распределяется во всех
тканях и жидкостях организма, включая
цереброспинальную, плевральную; высокие
концентрации создаются в легочной ткани, почках,
печени, мышцах, слюне и мокроте. Связывание с
белками плазмы очень низкое (0-10%).
Метаболизируется в печени. Выводится с мочой,
небольшое количество - с калом. Проникает через
плацентарный барьер, выделяется с грудным
молоком. Является ПТП I ряда – назначается для
лечения и профилактики всех форм туберкулеза
(внутрь, в/м, в/в, в каверну).

12. изониазид

ИЗОНИАЗИД
Побочное действие: эозинофилия, гранулоцитопения,
тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, пиридоксиндефицитная анемия, коагулопатия, апластическая анемия,
фотосенсибилизация, лихорадка, миалгия и артралгия,
анафилактические реакции, СКВ, гиперфункция коры
надпочечников
(синдром
Кушинга),
гипергликемия,
метаболический ацидоз, пеллагра (дефицит вит. РР),
психические
расстройства
(раздражительность,
беспокойство),
депрессия,
эйфория,
периферическая
полинейропатия, судороги, неврит зрительного нерва,
глухота, аритмия, васкулит, повышение или снижение АД,
острый респираторный дистресс-синдром, панкреатит,
сухость во рту, повышение печеночных трансаминаз,
гепатит, гломерулонефрит, дизурия, лекарственная сыпь с
системными проявлениями (DRESS-синдром).
Форма выпуска: таблетки 0,3 №100; раствор 10% в
ампулах по 5 мл

13. Фтивазид

Производное ГИНК.
Механизм действия: окисляется
пероксидазами до изоникотиновой кислоты,
которая конкурирует с никотиновой кислотой
→ в результате образуются ложные
коферменты (изоникатинамид-аденин
динуклеотид), не способные переносить Н+→
в микобактериях накапливается перекись
водорода.
Действует на микобактерии как внутри
клетки, так и вне ее.

14. фтивазид

ФТИВАЗИД
Фармакокинетика: абсорбция высокая, Cmax в
плазме крови достигается через 1-2 ч, связывание с
белками плазмы - менее 10%. Метаболизируется в
печени, выводится через почки, проникает через
плацентарный барьер, выделяется с грудным
молоком.
Показания: лечение активного туберкулеза всех
форм и локализаций у взрослых и детей (внутрь).
Побочное действие: депрессия, психозы,
нарушения памяти, эйфория, периферический
неврит, неврит зрительного нерва, диспепсический
синдром, гастралгия, гепатит, аллергические
реакции, артралгия, кардиалгия.
Форма выпуска: таблетки 0,5 №10.

15. Стрептомицин

Антибиотик широкого спектра действия из
группы аминогликозидов.
Механизм действия: угнетение синтеза
белка. Для синтеза белка необходимо точное
совпадение между кодоном иРНК и
антикодоном тРНК. Стрептомицин вместо
фенилаланина, имеющего триплет УУУ,
включает изолейцин с кодом АУУ → в
результате образуется дефектный белок.

16. стрептомицин

СТРЕПТОМИЦИН
Устойчивость МБТ развивается быстро.
Фармакокинетика: после в/м введения быстро и
полностью всасывается, распределяется во всех
тканях организма, связывание с белками плазмы
низкое (0-10%), не метаболизируется, T1/2 - 2-4 ч,
выводится в неизмененном виде с мочой.
Показания: первичный туберкулез легких и других
органов.
Побочное действие: ототоксичность (вплоть до
необратимой глухоты), вестибулярные нарушения
(дискоординация), нейротоксичность,
нефротоксичность, лейкопения, тромбоцитопения,
гемолитическая анемия, аллергия, диспепсия.
Форма выпуска: порошок во флаконах 0,5 №10
(д/пригот. р-ра в/м).

17. Этамбутол

HOH2C
CH
C2H5
NН
(CH2)2
NН
CH
CH2OH * 2HCl
C2H5
Производное бутанола.
ХТС, обладающее бактериостатическим
действием на типичные и атипичные
МБТ. Механизм действия: нарушение
синтеза РНК, связывание ионов магния
и меди, нарушение структуры рибосом и
синтеза белка у МБТ. Эффективен при
различных формах туберкулеза у
взрослых и детей.

18. этамбутол

ЭТАМБУТОЛ
Фармакокинетика: быстро всасывается из ЖКТ, на
20-30% связывается с белками плазмы, T1/2
составляет 3-4 ч, в течение 24 ч более 50% дозы
выделяется с мочой в неизмененном виде, около
20% - с калом, проникает через плаценту.
Показания: легочный и внелегочный туберкулез.
Побочное действие: воспаление зрительного
нерва, одностороннее или двухстороннее
(ослабление остроты зрения, нарушение
цветоощущения), аллергические реакции,
диспепсия, металлический привкус во рту,
спутанность сознания, расстройство ориентации,
галлюцинации, судороги, повышение уровня
мочевой кислоты в сыворотке крови.
Форма выпуска: таблетки 0,2; 0,4; 0,6; 0,8;.1,0 №10.

19. ПТП нового поколения

Бедаквелин (сиртуро) таблетки 0,1 №188
Механизм: угнетает аденозин-5–трифосфат –
фермент,
играющий
ключевую
роль
в
энергетическом обеспечении роста и размножения
МБТ.
Бактерицидное
действие.
Отсутствие
перекрестной резистентности с другими ПТП.
Назначается в составе комбинированной терапии
туберкулеза легких при МЛУ МБТ у взрослых.
Первые две недели 400 мг один раз в день.
Следующие 22 недели по 200 мг 3 раза в неделю во
время еды, в комбинации с другими ПТП.
Тиоуреидоиминометилпиридиния
перхлорат
(перхлозон) таблетки 0,2; 0,4. Выраженное
ингибирующее действие на МБТ, в т.ч. при МЛУ к
ПТП. Механизм пока не установлен (изучается).

20. Фторхинолоны для лечения туберкулеза: левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин

21. левофлоксацин

ЛЕВОФЛОКСАЦИН
Противомикробное бактерицидное средство
(фторхинолоны) широкого спектра действия.
Механизм действия: блокирует ДНК-гиразы
(топоизомеразы II и IV) → подавляет синтез ДНК,
вызывает глубокие изменения в цитоплазме,
клеточной стенке и мембранах бактерий.
Показания: комплексная терапия ЛУ форм МБТ у
взрослых.
Побочное действие: снижение АД, тахикардия,
удлинение интервала Q-T, мерцательная аритмия,
бессонница, тремор, парестезии, судороги,
эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкопения,
нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения,
фотосенсибилизация, астения, суперинфекция.
Форма выпуска: таблетки 0,25 и 0,5 №10.

22. Комбинированные противотуберкулезные препараты

1. РИ препарат: рифампицин 0,15 +
изониазид 0,075.
2. РИП: рифампицин 0,15 + изониазид
0,075 + пиразинамид 0,4.
3. РИПЭ: рифампицин 0,15 + изониазид
0,075 + пиразинамид 0,4 + этамбутол
0,275.
4. ИЭ: изониазид 0,15 + этамбутол 0,4

23. Терапия туберкулеза

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
Первый режим химиотерапии (длительность не
менее 6 мес.): интенсивная фаза (не менее 2 мес.) –
изониазид + рифампицин + пиразинамид (основная
комбинация); для предотвращения развития ЛУ МБТ
рекомендуется основную комбинацию дополнить
этамбутолом или стрептомицином; фаза
продолжения лечения (не менее 4 мес.):
комбинации как минимум из 2-х препаратов первого
ряда: изониазид + рифампицин.
Общая продолжительность лечения составляет 8 - 9
мес. При выявлении МЛУ микобактерий туберкулеза
к изониазиду и рифампицину больному назначают
режим IV режим химиотерапии. Согласно
клиническим рекомендациям от 2021 – 5 режимов
химиотерапии туберкулеза.

24. Благодарю за внимание!

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!