Реакция «трансплантат против опухоли/лейкоза»

1.

Реакция
«трансплантат против опухоли/лейкоза»
Тимофеева Наталья
6 курс

2.

Реакция «трансплантат против опухоли/лейкоза»
(РТПО) - сложный комплекс иммунных
взаимодействий между донорскими
лимфоцитами и опухолевыми клетками
реципиента, возникающий после
трансплантации гемопоэтических стволовых
клеток крови или трансфузии донорских
лимфоцитов.
Результатом РТПО является элиминация
остаточных опухолевых клеток «переживших»
химио или лучевую терапию
РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ОПУХОЛИ» – ПЕРСПЕКТИВНЫЙ МЕТОД ИММУНОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИ
Э.И. Подольцева ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, No 3 – 2003

3.

Эффект химио и лучевой терапии
+
Способность иммунокомпетентных
аллогенных донорских Т лимфоцитов
элиминировать остаточные опухолевые
клетки в результате эффекта ТПО
Успешность терапии
ХМЛ, ХЛЛ, острые лейкозы, множественная миелома, лимфома и
ренальная карцинома
РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ОПУХОЛИ» – ПЕРСПЕКТИВНЫЙ МЕТОД ИММУНОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИ
Э.И. Подольцева ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, No 3 – 2003

4.

Миелоаблативный режим. Аллогенная ТГСК
Алло ТГСК
Панцитопения, инфекции,
токсическое воздействие
на органы
РТПХ, инфекции
Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect
Marie Bleakley & Stanley R. Riddell
Nature Reviews Cancer 4, 371-380 (May 2004)
Иммуносупрессия
Немиелоаблативный режим. Аллогенная ТГСК
АллоТГСК
ТГСК
Алло
Легкая цитопения
РТПХ, инфекции
Иммуносупрессия

5.

Фазы развития РТПО
Презентация антигена
ДК реципиента/донора
Инициация аллоиммунного ответа
Активация Т-клеток через:
MHC I/CD8+
MHC II/CD4+
Опухолевая
клетка
Презентация АГ на
поверхности опухолевы
клеток
Фаза клональной экспансии
(Недели-месяцы)
Эффекторная фаза
NK-опосредованная
CD4-опосредованная
Цитотоксичность с помощью
эффекторных клеток
Цитокин-опосредованная
Mechanisms of the Graft-versus-Leukemia Reaction
A.J. BARRETT
Hematology Branch, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
CD8-опосредованная

6.

Инициация аллоиммунного ответа
Прямая презентация антигена
Непрямая презентация антигена
Host DC - дендритная клетка
антигена
пациента
Allo Ag - аллоантиген
Donor T-cell - донорский ТDendritic cells and regulation of graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia activity
лимфоцит
Elizabeth O. Stenger,Hēth R. Turnquist, Markus Y. Mapara, Angus W. Thomson
Blood. 2012 May 31; 119(22): 5088–510
Ag processing - процессинг

7.

Антигены-мишени для РТПО
Встречающиеся повсюду малые антигены
HA-3, HA-4, HA-6
H-Y
и др.
Тканеспецифические
HA-1, HA-2, Primary granule proteins (миелоидный) CD19 (лимфоидный)
CD45 (лимфоидный и миелоидный)
Лейкозоспецифические
BCR-ABL p210, p190 (CML)
PML/RARA (AML M3)
t 4;11 (ALL, недифференцированный лейкоз)
мутация ras (миелоидные лейкозы)
Wilms’ tumour 1 (WT1), proteinase 3
Mechanisms of the Graft-versus-Leukemia Reaction
A.J. BARRETT
Hematology Branch, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA

8.

Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect
Marie Bleakley & Stanley R. Riddell
Nature Reviews Cancer 4, 371-380 (May 2004)

9.

Фаза клональной экспансии
ТКР - Т-клеточный рецептор
АПК - антиген-представляющая клетка
Активация CD8+
и NK-клеток
INFγ
Пролиферация
Дифференцировка

10.

Механизмы действия эффекторынх клеток при РТПО
Ингибирование
роста
Привлечение
других
эффективных
клеток
Клетки
Перфорины/гранзи
мы
Fasопосредованный
апоптоз
CD4+ Tлимфоциты
+++
+++
+++
+++
CD8+ Тлимфоциты
+++
+++
+
-
NK/LAK клетки
+++
-
+
-
TRAIL - TNF related apoptosis included ligand/receptor
Dendritic cells and regulation of graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia activity
Elizabeth O. Stenger,Hēth R. Turnquist, Markus Y. Mapara, Angus W. Thomson
Blood. 2012 May 31; 119(22): 5088–510

11.

Перфорин-гранзимовый механизм
Цитотоксический лимфоцит
MPR -маннозо-6-фосфатазный рецептор
PI9 - гранзим-В специфический ингибитор
Joseph A. Trapani & Mark J. Smyth
Nature Reviews Immunology 2, 735-747 (October 2002)
Опухолевая клетка

12.

Апоптоз и Fas-FasL-система
АПОПТОЗ
FAIM - fas apoptosis inhibitory molecule
FADD - fas-associated protein with Death Domain
Эффекторные каспазы
http://atlasgeneticsoncology.org/

13.

Адаптивная иммунотерапия с Т-клетками донора для усиления реакции
трансплантат против лейкоза.
Донор
Выделение
Т-лимфоцитов
АПК
Т-лимфоцит
Инфузия донорских
лимфоцитов
Селекция лейкозореактивных
Т-лимфоцитов
Специфичский лизис (%)
Стимуляция Т-лимфоицитов
in vitro
Реципиент
Цитотоксичность
Выделение Т-лимфоцитов
на основании цитокинового
профиля
Цитокины
Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect
Marie Bleakley & Stanley R. Riddell
Nature Reviews Cancer 4, 371-380 (May 2004)
Клонирование и
выращивание
Т-лимфоцитов
Тетрамерное
окрашивание

14.

РТПО и РТПХ
Эпителий
желудок
кожа
кишка
Гемопоэз
нейтрофилы
макрофаги
печень
Лейкоз
АПК
Т-лимфоциты
фибробласты
РТПХ
Т-лимфоциты реагируют
на широко
экспрессировные малые
антигены MHC
Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect
Marie Bleakley & Stanley R. Riddell
Nature Reviews Cancer 4, 371-380 (May 2004)
РТПО
Т-лимфоциты реагируют на
лейкозоспецифические
гемопоэтические малые
антигены MHC