Микробиологические основы антимикробной терапии и профилактики

1. Микробиологические основы антимикробной терапии и профилактики

В.В. ЛЕОНОВ, 2013
Ханты-Мансийская государственная медицинская академия
Кафедра биологии с курсом микробиологии

2.

ХИМИОТЕРАПИЯ
Химиотерапия
–
это
этиотропное
лечение
инфекционных заболеваний или злокачественных
опухолей, которое заключается в избирательном
(селективном)
подавлении
жизнеспособности
возбудителей инфекции или опухолевых клеток
химиотерапевтическими средствами
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

3. Классификация ХТП

КЛАССИФИКАЦИЯ ХТП
1. Синтетические антимикробные ХТП
2. Антибиотики
По спектру действия:
1. Узкий
2. Широкий
По направленности действия:
1. Противобактериальные
2. Противогрибковые
3. Противовирусные
4. Противопротозойные
5. Противоопухолевые
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

4. Классификация ХТП

КЛАССИФИКАЦИЯ ХТП
По типу действия:
1. Микробостатические
2. Микробоцидные
Контроль
lgКОЕ
Отсроченный
бактериостатический эффект
Неспецифический
бактериостатический эффект
Бактерицидный эффект
Продолжительность, ч
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

5. Антибиотики

АНТИБИОТИКИ
Это специфические продукты жизнедеятельности,
обладающие высокой физиологической активностью по
отношению к микроорганизмам или злокачественным
опухолям, избирательно задерживая их рост и развитие
(Н.С. Егоров, 1979 г)
Это химиотерапевтические препараты из химических
соединений
биологического
происхождения
(природные),
а
также
их
полусинтетические
производные и синтетические аналоги, которые в низких
концентрациях
оказывают
повреждающее
или
губительное действие на микроорганизмы и опухоли
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

6. История химиотерапии

ИСТОРИЯ ХИМИОТЕРАПИИ
Пауль Эрлих, 1908 г
синтезирован сальварсан
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

7. История химиотерапии

ИСТОРИЯ ХИМИОТЕРАПИИ
Г. Домагк, 1935 г
синтезирован протонзил
(«красный стрептоцид»)
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

8. История химиотерапии

ИСТОРИЯ ХИМИОТЕРАПИИ
Александр Флеминг, 1928 г
открытие пенициллина
Рост Staphylococcus aureus
ингибируется метаболитами
Penicillium notatum
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

9. История химиотерапии

ИСТОРИЯ ХИМИОТЕРАПИИ
Эрнест Чейн и Говард Вальтер
Флори получили стабильную
форму
пенициллина
в
Оксфорде.
Г. Флори и фирма «Мерк» в
США запустили производство
пенициллина 1943 г
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

10. История химиотерапии

ИСТОРИЯ ХИМИОТЕРАПИИ
Эрнест Чейн в 1940 г
расшифрована структура
пенициллина ( -лактам).
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

11. История химиотерапии

ИСТОРИЯ ХИМИОТЕРАПИИ
В нашей стране в 1943 г в
промышленное производство
пенициллин
запущен
при
активном участии
Ермольевой З.В.
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

12. We have come a long way!

WE HAVE COME A LONG WAY!
Промышленное производство
пенициллина началось с 1944 г
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

13. «Мишени» для антимикробных препаратов

«МИШЕНИ» ДЛЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ
1. Клеточная стенка
Рибосома
Блокируют бисинтез
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Ванкомицин
Бацитрацин
Фосфомицин
Изониазид
Субстрат
Фермент
Продукт
мРНК
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии
ДНК

14. Механизмы действия антибактериальных препаратов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки
М
L-ала
Г
Г
М
D-глу
L-ала
L-лиз
D-ала
D-глу
М
L-лиз
D-ала
Г
L-ала
(гли)5
D-глу
М
L-ала
Г
D-глу
(гли)5
D-ала
М
L-лиз
Транспептидазы (ПСБ)
D-ала
Гликопептид клеточной стенки
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии
М
L-лиз
Г
L-ала
(гли)5
D-глу
L-лиз
D-ала
Г
(гли)5
L-ала
D-глу
L-лиз
D-ала

15. Механизмы действия антибактериальных препаратов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

16. -Лактамы

-ЛАКТАМЫ
лактамное кольцо
O
CH2
S
CH3
C NH
N
O
CH3
S
R N
CH3
C O
OH
тиазолидиновое кольцо
R2
S
N
CH3
N
COOH
O
N
O
R1
COOH
Пенициллины
Цефалоспорины
R1
R2
S
N
O
N
N
SO3H
O
COOH
Монобактамы
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии
R
Карбапенемы

17. «Мишени» для антимикробных препаратов

«МИШЕНИ» ДЛЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ
2. Биосинтез белка
1. Клеточная стенка
Рибосома
Блокируют бисинтез
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Ванкомицин
Бацитрацин
Фосфомицин
Изониазид
Сайт связывания с
50S субъединицей рибосомы
Эритромицин
Клиндамицин
Синерцид
Субстрат
Фермент
Продукт
Сайт связывания с
30S субъединицей рибосомы
Аминогликозиды
Гентамицин
Стрептомицин
Тетрациклин
Глицилциклины
30S и 50S
Субъединицы рибосомы
Линезолид
мРНК
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии
ДНК

18. Механизмы действия антибактериальных препаратов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
2. Ингибиторы синтеза белка
Макролиды, хлорамфеникол, линкомицин связываются с 50S
субъединицей рибосом, обрывается элонгация.
Тетрациклины и аминогликозиды связываются с 30S субъединицей
рибосом, нарушается присоединение мет-тРНКмет.
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

19. «Мишени» для антимикробных препаратов

«МИШЕНИ» ДЛЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ
2. Биосинтез белка
1. Клеточная стенка
Рибосома
Блокируют бисинтез
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Ванкомицин
Бацитрацин
Фосфомицин
Изониазид
Эритромицин
Клиндамицин
Синерцид
Субстрат
Фермент
Продукт
Сайт связывания с
30S субъединицей рибосомы
Аминогликозиды
Гентамицин
Стрептомицин
Тетрациклин
Глицилциклины
30S и 50S
Субъединицы рибосомы
3. Биосинтез ДНК/РНК
Ингибиторы репликации и транскрипции
Ингибиторы гираз
Хинолоны
Ингибиторы РНК-полимераз
Рифамицин
Сайт связывания с
50S субъединицей рибосомы
Линезолид
мРНК
ДНК
4. Синтез фолиевой кислоты
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии
Блокируют отдельные
метаболические пути
Сульфаниламиды
Триметоприм

20. Механизмы действия антибактериальных препаратов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
3. Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
-Подавление
репликации
ДНК
(фторхинолоны и метронидозолы)
-Инактивация
РНК-полимеразы
(рифампицины)
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

21. Механизмы действия антибактериальных препаратов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
4. Ингибиторы синтеза фолиевой кислоты
H2N
COOH
Парааминбензойная кислота
H2N
SO2NH2
Сульфаниламид (стрептоцид)
N CH
H2N
SO2NH C CH
S
Норсульфазол
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии
Структурные аналоги ПАБК,
предшественника
фолиевой
кислоты,
необходимой
для
синтеза азотистых оснований

22. «Мишени» для антимикробных препаратов

«МИШЕНИ» ДЛЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ
2. Биосинтез белка
1. Клеточная стенка
Рибосома
Блокируют бисинтез
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Ванкомицин
Бацитрацин
Фосфомицин
Изониазид
Эритромицин
Клиндамицин
Синерцид
Субстрат
5. Цитоплазматическая мембрана
Фермент
Causelossofselective permeability
Полимиксины
Даптомицин
Продукт
Сайт связывания с
30S субъединицей рибосомы
Аминогликозиды
Гентамицин
Стрептомицин
Тетрациклин
Глицилциклины
30S и 50S
Субъединицы рибосомы
3. Биосинтез ДНК/РНК
Ингибиторы репликации и транскрипции
Ингибиторы гираз
Хинолоны
Ингибиторы РНК-полимераз
Рифамицин
Сайт связывания с
50S субъединицей рибосомы
Линезолид
мРНК
ДНК
4. Синтез фолиевой кислоты
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии
Блокируют отдельные
метаболические пути
Сульфаниламиды
Триметоприм

23. Механизмы действия антибактериальных препаратов

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
5. Ингибиторы ЦПМ
Грамицидин, полимиксин, имидазолы
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

24.

СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

25.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ БАКТЕРИЙ К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
великое достижение человечества – открытие
антибиотиков может утратить свое значение из-за
распространения антибиотикорезистентности
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

26.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ БАКТЕРИЙ К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
Стратегии
1. Снижение проницаемости клеточной стенки для
антимикробного агента и блокада его транспорта
2. Ускоренное выведение антимикробного агента из
клетки – эффлюкс
3. Модификация мишеней
4. Дублирование синтеза жизненно важных
метаболитов
5. Конкурентное связывание антимикробного агента
6. Инактивация антимикробного агента
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

27.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ БАКТЕРИЙ К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
Природная резистентность
Приобретенная резистентность
Генетика приобретенной резистентности
1. Мутации в геноме с последующей селекцией
мутантов
2. Перенос плазмид резистентности (R-плазмид)
3. Перенос транспозонов
4. Экспрессия генных кассет интегронами
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

28.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ БАКТЕРИЙ К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ
Возможность передачи генов резистентности (r-гены) между разными
таксонами бактерий (конъюгация, транскрипция, трансдукция)
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

29. Резистентность к -лактамам

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К -ЛАКТАМАМ
1. Синтез -лактамаз
Классификация
•Пенициллиназы
•Цефалоспориназы
• -Лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС)
«истинные» БЛРС
Энтеробактерии
металло- -лактамазы
Pseudomonas aeruginosa
ampC
Энтеробактерии
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

30. Резистентность к -лактамам

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К -ЛАКТАМАМ
2. Модификация транспептидаз
Наличие ПСБ2а – маркер резистентности к метициллину
(оксациллину)
MRSA (от англ. methicillin-resistent S. aureus) – БОЛЬШОЕ
ЗЛО!!!
1.Штаммы, резистентные к оксациллину, рассматриваются
как устойчивые ко ВСЕМ -лактамным АБП, вне
зависимости от результатов других тестов.
2.Метициллинрезистентные стафилококки чаще всего
резистентные к АБП других групп.
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

31. Резистентность к гликопептидам

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ГЛИКОПЕПТИДАМ
Модификация мишени
Замена D-ala-D-ala в мурамилпептиде на D-ala-D-лактат с
помощью ферментов VanA/VanB, VanH и VanX
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ТЕТРАЦИКЛИНАМ
1. Эффлюкс антибиотика
2. Химическая модификация антибиотика (бактероиды)
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

32. Резистентность к хлорамфениколу/левомицитину

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ХЛОРАМФЕНИКОЛУ/ЛЕВОМИЦИТИНУ
Химическая модификация антибиотика Ацетилирование
ОН-групп ацетилтрансферазой
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К МАКРОЛИДАМ И ЛИНКОЗАМИДАМ
1. Модификация рРНК (метилирование метилазой)
2. Эффлюкс антибиотика
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

33. Резистентность к аминогликозидам

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АМИНОГЛИКОЗИДАМ
1. Химическая модификация антибиотика
Ацетилирование и фосфорилирование ОН- и NH2- групп
2. Снижение проницаемости клеточной стенки (у
грамотрицательных бактерий)
3. Модификация мишени
Мутации по рибосомным белкам
4. Эффлюкс антибиотика
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

34. Принципы рациональной антибиотикотерапии

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
1. Выявление этиологического фактора
2. Показания к применению антибиотика
3. Определение чувствительности микроорганизмов к
антибиотикам (составление антибиограммы)
4. Рациональная дозировка и частота приема
5. Оптимальная длительность курса лечения
6. Знание побочных реакций, частоты их возникновения и
возможной корректировки
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

35.

Этапы определения чувствительности
бактерий к антибиотикам дискодиффузионным методом
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

36.

ДИСКО-ДИФФУЗИОННЫЙ МЕТОД
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

37.

ДИСКО-ДИФФУЗИОННЫЙ МЕТОД
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

38.

ДИСКО-ДИФФУЗИОННЫЙ МЕТОД
Достоинства
Высокая воспроизводимость
Гибкость
Низкая стоимость
Технологическая доступность
Стандартизация метода
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии

39.

Достоинства
СПАСИБО ЗА
ВНИМАНИЕ!!!
ХМГМА
кафедра биологии с курсом микробиологии