Лечение наследственных болезней

1. Лечение наследственных болезней

• Лечение
наследственных
заболеваний
в
большинстве случаев носит симптоматический
характер и в этом отношении мало, чем отличается
от
лечения
любой
другой
хронической
неинфекционной патологии у человека. Вместе с
тем, лечение некоторых наследственных болезней и,
прежде всего, наследственных болезней обмена
веществ, показывает пример успешности реальной
патогенетической терапии.

2. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ НБО

3. ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ДИЕТИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ НБО

Концептуальной основой диетического лечения НБО является идея,что
в результате блока в определенном метаболическом пути происходит
накопление предшествующего блоку метаболита и продуктов его
деградации, которые действуют токсически.
• 1. Уменьшение введения в организм накаливающегося метаболита, может
привести к уменьшению его накопления и к исправлению дефекта.
• 2. НБО может быть следствием изменения структуры фермента, в
результате чего нарушается связывание апофермента и кофермента или
нарушением синтеза кофермента (обычно витамина). В этих двух случаях
лечение коферментом или его предшественником может быть
эффективным, так как позволит преодолеть метаболический блок.
• 3. Новыми направлениями в диетической терапии НБО является
стимуляция альтернативных путей обмена и детоксикация токсических
метаболитов.
• 4. Еще в качестве одного из подходов к лечению НБО можно
рассматривать блокаду накопления субстрата.

4. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

5. Наследственные болезни обмена веществ, для которых разработана диетическая терапия

ЗАБОЛЕВАНИЕ
ОСНОВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В
СОДЕРЖАНИИ
МЕТАБОЛИТОВ
МЕТАБОЛИТ,
КОТОРЫЙ
ОГРАНИЧИВАЮТ
ДИЕТОЙ
ДОБАВЛЯЕМЫЙ
ПРОДУКТ
Фенилкетонурия
Накопление фенилаланина и
продуктов его деградации,
снижение тирозина
Фенилаланин
Тирозин
Болезнь, при
которой моча
имеет запах
кленового сиропа
Накопление лейцина,
изолейцина, кетокислот с
разветвленной цепью
Лейцин, изолейцин,
валин
нет
Гомоцистинурия
Накопление метионина,
гомоцистеина
Метионин
Цистин
Тирозинемия
Накопление тирозина,
метаболитов тирозина,
метионина
Тирозин, метионин
нет
Лизинурическая
непереносимость
белка
Снижение цитруллина
Нет
Цитруллин
Заболевания,
связанные с
нарушением
обмена мочевины
Повышено содержание аммиака
Аминокислоты (белки)
Цитруллин,
аргинин

6. Наследственные болезни обмена веществ, для которых разработана диетическая терапия

ЗАБОЛЕВАНИЕ
ОСНОВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ В
СОДЕРЖАНИИ
МЕТАБОЛИТОВ
МЕТАБОЛИТ,
КОТОРЫЙ
ОГРАНИЧИВАЮТ
ДИЕТОЙ
ДОБАВЛЯЕМЫЙ
ПРОДУКТ
Пропионовая
ацидемия
Накопление пропионата и
его метаболитов
Изолейцин, валин,
треонин, метионин
нет
Метилмаловая
ацидемия
Накопление метилмалоната
Изолейцин, валин,
треонин, метионин
нет
Глутаровая ацидемия
Накопление глутарата
Триптофан, лизин
нет
Галактоземия
Накопление галактозы и
галактозо-1-фосфата
Галактоза (лактоза)
Уридин?
Пируватная
ацидемия
Накопление пирувата и
лактата
Глюкоза
нет
Наследственная
непереносимость
фруктозы
Накопление фруктоы и
фруктозо-1-фосфата
Болезнь накопления
гликогена
Снижение глюкозы
Нет
Глюкоза

7. ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ С ПОМОЩЬЮ ПРЕОДОЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО БЛОКА

Некоторые наследственные болезни обмена веществ возникают
вследствие изменения структуры фермента, в результате чего
нарушается связывание апофермента и кофермента, или
нарушения синтеза кофермента (обычно витамина). В этих двух
случаях исходно можно было предполагать, что лечение
коферментом или его предшественником может быть
эффективным, так как позволит преодолеть метаболический
блок. Был обнаружено ряд наследственных болезней обмена
веществ, которые обусловлены подобного рода дефектами, и
они получили название витамин чувствительные, несмотря на
то, что не все коферменты на самом деле являются витаминами.

8. ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ С ПОМОЩЬЮ ПРЕОДОЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО БЛОКА

К числу НБО, обусловленных нарушением связывания апофермента и
кофермента, относятся цистатионинурия, примерно половина случаев
классической гомоцистинурии, гиперорнитинемия со складчатой атрофией
сетчатки, ксантуреновая ацидурия и др. состояния. При всех указанных
состояниях как правило обнаруживается небольшая остаточная активность
соответствующего фермента, и введение мегадоз витамина В6 или
пиридоксина исправляет биохимический дефект и ведет к улучшению
клинического состояния больного. К этой же группе НБО относятся тиаминзависимые заболевания - болезнь, при которой моча имеет запах кленового
сиропа и пируватная ацидемия, хотя для этих двух последних заболеваний
доля витаминзависимых форм очень небольшая.
Ряд НБО обусловлен непосредственно нарушением биосинтеза коферментов
и поэтому их лечение, естественно, заключается в добавлении к продуктам
питания соответствующих коферментов, либо введении больному их почти
готовых предшественников.

9. Наследственные болезни обмена, исправляющиеся большими дозами коферментов.

Заболевание
Кофермент
Фермент
Лечение
Цистатионинурия
Пиридоксин
(витамин В6)
Цистатионаза
Пиридоксин HCl
Гомоцистинурия
Пиридоксин
(витамин В6)
Цистатионин -синтаза
Пиридоксин HCl
Гиперорнитинемия со
складчатой атрофией
сетчатки
Пиридоксин
(витамин В6)
Орнитин
-аминотрансфераза
Пиридоксин HCl
Ксантуреновая
ацидурия
Пиридоксин
(витамин В6)
Кинурениназа
Пиридоксин HCl
В6-зависимые судороги
Пиридоксин
(витамин В6)
Декарбоксилаза
глютаминовой кислоты
Пиридоксин HCl
Болезнь, при которой
моча с запахом
кленового сиропа
Тиамин (витамин В1)
Дегидрогеназа
-кетокислот с
ветвящейся цепью
Тиамин (витамин В1)
Пируватная ацидемия
Тиамин (витамин В1)
Пируватдегидрогеназа
Тиамин (витамин В1)

10. Наследственные болезни обмена, исправляющиеся большими дозами коферментов.

Заболевание
Кофермент
Фермент
Лечение
Метилмалоновая
ацидемия
Кобаламин
В12)
(витамин
Метилмалонил КоА
мутаза
Гидрокси (CN)
кобаламин
Гомоцистиурия и
метилмалоновая
ацидурия
Кобаламин
В12)
(витамин
Метионинсинтетаза и
метилмалонил КоА
мутаза
Гидрокси (CN)
кобаламин
Гомоцистинурия
Кобаламин
В12)
(витамин
Метионинсинтаза
Метилкобаламин
Недостаточность
метилентетрагидрофола
тредуктазы
Фолаты
Метионинсинтаза
Фолаты?
Недостаточность
птерина
Биоптерин
Гидроксилазы
ароматических
аминокислот
Тетрагидробиоптерин
Множественная
недостаточность
карбоксилаз
Биотин
Карбоксилазы
Биотин
Глутаровая ацидемия II
Рибофлавин
Электрон-переносящие
флавопротеины
Рибофлавин

11. Лечение НБО через стимуляцию альтернативных путей обмена

Относительно новыми направлениями в диетической терапии
НБО является стимуляция альтернативных путей обмена.
Наиболее
ярким
примером
этого
подхода
является
использование бетаина как пищевой добавки для стимуляции
альтернативного пути метилирования гомоцистеина бетаингомоцистеин метилтрансферазой. В результате этого снижается
уровень как свободного, так и общего гомоцистеина у
пораженных, чем достигается положительная клиническая
динамика.

12. Лечение НБО с помощью связывания токсического метаболита

Лечение НБО с помощью связывания токсического метаболита, накапливающегося в
результате определенного ферментативного блока, и превращения его в нетоксический,
обычно легко экскретируемый с мочой продукт, успешно используется при
изовалерьяновой ацидемии (синдром запаха потливых ног), при которой наблюдаются
эпизоды кетоацидоза и в результате развивается умственная отсталость. Предположено,
что токсическим метаболитом при этом заболевании является изовалерьяновая кислота,
накапливающаяся из-за метаболического блока в окислении изовалерил-КоА. Добавление в
диету глицина приводит к его связыванию с изовалерил КоА с образованием
нетоксического ацил деривата изовалерилглицина, который выводится с мочой.
Для детоксикационной терапии ряда органических ацидурий и ацидемий, таких как
метилмалоновая ацидемия, глутаровая ацидурия II, глутаровая ацидемия I с успехом
используется карнитин. Карнитин в норме участвует в митохондриальном транспорте
длинноцепочечных жирных кислот, образуя эфиры с этими кислотами. В случае
пропионовой и метилмалоновой ацидемии карнитин эстерифицируется токсичным
пропионилКоА, создавая легко экскретируемый пропионилкарнитин, а при
недостаточности дегидрогеназы среднецепочечных ацилов - гексаноил КоА и октаноил
КоА с образованием гексаноил и октаноилкарнитина.

13. Наследственные болезни обмена веществ, для лечения которых используется детоксикационная терапия

Заболевание
Предположительный
Терапия
токсический метаболит
Нетоксический
коньюгат
Некетотическая
гипеглицинемия
Глицин
Бензоат
Гиппуровая кислота
Изовалериановая
ацидемия
Изовалериановая кислота
Глицин
Изовалерилглицин
Пропионовая
ацидемия
Пропионовая кислота
Карнитин
Пропионилкарнитин
Метилмалоновая
ацидемия
Пропионовая кислота,
метилмалоновая кислота
Карнитин
Пропионилкарнитин
Глутаровая
ацидемия I
Глутаровая кислота
Карнитин
Глутарилкарнитин
Глутаровая
ацидурия II
Глутаровая кислота,
масляная кислота,
изовалериановая кислота и
др. кислоты
Карнитин
Различные
ацилкарнитины
Заболевания цикла
Аммиак
Бензоат, фенилацетат,
Гиппуровая кислота,

14. Генотерапия

Генную терапию можно определить как набор
методов для лечения болезней человека,
основанного на переносе генетического материала
в организм человека. Необходимым условием
генной терапии наследственных болезней
является, как минимум, идентификация и
клонирование гена соответствующего заболевания
и более или менее полные представления о его
патогенезе.

15. Методы переноса генов in vitro

Методы
Эффективность трансдукции
Эффективность
интеграции
Низкая
Низкая
Электропарация
Низкая
Низкая
Микроинъекции
Высокая
Низкая
Бомбардировка частицами
Высокая
Низкая
Низкая
Низкая
Kомплекс ДНК-белок
Высокая
Низкая
Kомплекс ДНК-оболочка вируса
Высокая
Низкая
Аденовирус
Высокая
Низкая
Аденоассоциированный вирус
Высокая
Высокая
ХИМИЧЕСКИЕ
Кальций-фосфатная трансформация
ФИЗИЧЕСКИЕ
СЛИЯНИЕ
Липосомы
ЭНДОЦИТОЗ С УЧАСТИЕМ
РЕЦЕПТОРОВ
РЕКОМБИНАНТНЫЕ ВИРУСЫ

16. Генотерапия с использованием ретровирусного вектора

17. Вектор на основе вируса мышиного лейкоза

Chromosomal DNA
Moloney murine leukemia
viral vector (RNA)